155480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkelidénecetsav származékok előállítására
155480 13 14 A találmány szerinti vegyületek (bánmely gyógyászatilag adagolható' formáiban a szokásos hordozóanyagokkal kikészíthetők, ,pl. perorális alkalmazásra tablettákat, vagy pedig intravénás injekciókban alkalmazható injekciós oldatokat készítünk. Hasonlóképpen a termékek dózisa is tág határok között változtatható, pl. 5, 10, 25, 50, 1O0, 150, 250 és 5010 mg (hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk, hogy a kezelt betegnél a dózist szdmptómásan beállíthassuk. A felsorolt dózisok jóval a toxicitási- vagy letalis dózisok alatti értékeknek felelnek meg. A találmiány szerinti vegyületek megfelelő adagolási egységeit pl. akként állítjuk elő, hogy 20 mg (I) általános képletű 2r4(íenoxi)-, 2-t(feniltio)- vagy 2-(aniliino)^csoporttlal szuhsztituált '2-alkülidón ecetsavat, vagy ennek megfelelő addíciós sóit vagy észter- és amid-származékot 174 mg laktózzal és 6 mg magnéziumsztearáttal elkeverjük, majd a 200 mg összsúly keveréket 1. méretű zselatiinkapszulába töltjük. Hasonlóképpen, ha tölbb hatóanyagot és kevesebb laktózt használunk, akkor más dózis formákat készíthetünk és ezeket is az 1. méretű zselatinkapszulákba tölthetjük. Ha pedig 200 mg-nál nagyobb méretű kapszulát alkalmazása szükséges, akkor nagyobb méretű kapszulát alkalmazunk. Komprimált tablettákat, pirulákat vagy más dózisegységeket úgy készíthetünk, hogy a találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel a hordozóanyagokba bekebelezzük, adott esetben pedig a gyógyászatban jól ismert módszerekkel eüxireket vagy injekcióban beadható oldatokat állítunk elő. A találmány oltalmi körébe tartoznak olyan eljárások is, amikor a találmány szerinti vegyületekiből két vagy több hatóanyagot egy dózisadagba keverünk, vagy egy vagy több hatóanyagot más ismert diuretikus vagy sűrítő tulajdonságú gyógyszerrel, esetleg más kívánt terápiás és/vagy tápanyaggal együtt egy dózisegységlbe kiszerelünk. A következő példa egy tipikus dózisegység előállítási módját szemlélteti. 37. példa: 20 mg előállítási hatóanyagot tartalmazó szárazon töltött kapszulák. 2 -i(4-klórfemoxi) -3-metilkrotonsav laiktóz magnéziumsztearát Kapszulánként 20 mg 174 mg 6 mg 1. kapszula-méret 200 mg Hasonló módon szárazon töltött kapszulák készíthetők, hogyha a fenti példában használt hatóanyag helyett bármely más találmány szerinti vegyületet alkalmaznak. 10 15 20 30 25 40 50 55 60 A fenti leírásból megállapítható az, hogy a találmány szerinti Í(I) általános képletű 2--(fenoxi)-, 2rt(feniitio)- és 2-(anilino)-csoporttal szubsztituállt 2-alkiiílidénecetsavak rendkívül értékes új vegyületek, amelyek a szakirodalomból korábban nem váltak ismeretessé. Szakem:>eirek számára nyilvánvaló az is, hogy a fenti példák kizárólag szemléltető jellegűek és számos egyéb változat és módosítás lehetséges anélkül, hogy a találmány oltalmi körétől eltérnénk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben A oxigénatom, kénatom, imino- és N-alkilimino^csoport, R1 és R 2 azonosak vagy eltérőek éspedig hidrogénatomok vagy alkil-csoportok, azzal a megszorítással, hogy R1 és R 2 egyidejűleg hidrogénatomot nem képviselhetnek, X szubsztituensefc azonosak vagy eltérőek éspedig halogénatomok, alkenil-, halogénalkil-, perhalo-25 génalkil-, hidroxialkil-, alfcoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, alkánoil-, cikloallkil-, amino-, alkilarndno-, dialkiilamino- és röviriszénláncú alkánamido-csoportok, míg n 1—5 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy a gyűrűben megfelelően szubsz'tituált fenolt, tiofenolt vagy anilint valamely alkalmas 2-halogén-2-alkiliidénecetsavészterrel reakcióba visszük, majd a közbenső termékként képződött észter hidrolízise után a kívánt végterméket kiválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R1 és R 2 azonosak vagy eltérőek, éspedig Ihidrogénatornak vagy alkil-csioportok, míg X halogénatom, azzal jellemezve, hogy a gyűrűben megfelelően monoszúbsztituált fenolt valamely alkalmas 2-halorgén^HaHkilidénecetsavas észterrel reakcióiba visszük, majd a közbenső termékként kapott észter hidrolízisével a kívánt terméket elfcü-45 lönítjük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja a 2^(4-klórfenoxi)-kírotonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-kllóírfenolt 2-Jbróimkrotonsavas mietilésztierrel valamely bázis jelenlétében reagáltatunk, majd az így képző^ dött 2-i(4-klárfenoxi)-krotonsavas metilésztert a kívánt végtermékké hidrolizáljuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja 2^(4-klói rfenoxi)-3 i -mtetil^krotonsav előállítására, azzal jeäflemezve, hogy a 4-klór:fenolt 2-bróm-3Hmeti!-fcrotonsavas metilészterrel valamely bázis jelenlétében reagáltatunk, majd az így képződött 2^(4-klóirfenoxi)-3-metil-krotonsavas metilésztert a kívánt végtermékké hidrolizáljuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli 85- módja 2-!(3-trifluo:rmetil-jfenoxi)-3-metilfcroton-7
