155479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolilalkohol-észterek előállítására
3 155479 4 ket is, lha a reagensek túlságosan hajlamosak bomlásra. Az l-es helyzetű nitrogén aciiezését megvalósíthatjuk oly módon is, hogy az acilező sav fenolészterét alkalmazzuk, így pl. a p-nitro- 5 fenil-észtert. Ezek az észterek úgy állíthatók elő, hogy a savat p-nitrofenollal elegyítjük tetrahidrofurániban, és diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá tetrahidrofurániban. A képződő diciklohexilfcar'baimidot szűréssel eltávolítjuk, és 10 a nitrofenilésztert kinyerjük a szűrletből. Másrészt, használhatjuk az acilező sav anhidridét, azidját, fenol- vagy tiofenolészterét is. Bármelyik reagenst használjuk, a kiindulási anyag aciiezését oly módon végezzük, hogy az indolil- 15 vegyület alkálifém-sóját képezzük, pl. nátriumhidrid segítségével vízmentes oldószerben, és hozzáadjuk az acilezőszert. A találmány szerinti yS-(l^acilezett-3-indolil)-rövidszénláncü alifás észtereik és származékaik érős gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és megelőzik és gátolják a granuloma szövet képződését. Bizonyos vegyületek közülük nagyhatásúak, és izületi, dermaitológiai rendellenességek és hasonló, gyulladásgátló szerekkel kezelhető állapotok kezelésiére alkalmasak. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeik lázcsökkentő szerek. Ilyen -célokra általában orálisan, tabletták vagy kapszulák alakjában adagoljuk ezeket; az optimális dózis természetesen az alkalmazott vegyülettől és a kezlendő infekció jellegétől és súlyosságától függ. Bár az ilyen esetekben alkalmazott találmány szerinti vegyületek optimális mennyisége az alkalmazott vegyülettől és a kezelt betegség különleges jellegétől függ, az előnyös vegyületek napi 10— 4000 mg orális adagja hasznos az izületi megbetegedések legyőzésében a vegyület aktivitásától és a beteg reakcióérzékenységétől függően. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítása módja /3^(l-acilezett-3-indolil)-rövidszénláncú alifás észterek előállítására abban áll, hogy fenilhidrazint vagy szuibsztituált fenilhidrazint éterezett 4-keto-pri'mer alkohollal vagy ennek megfelelő származékával kondenzálunk, a keletkező fenilhidrazint indoléterré ciklizáljuk, az éter indol-gyűrűjének N-;l helyzetét aromás karbonsav gyökével (aroil vagy heteroarodl) acilezzük, az acilezett étert a megfelelő indolil-alkohollá konvertáljuk, majd ezt egy acilézőszerrel észterezzük. A kiindulási anyagként használt éter oly módon állítható elő, hogy 4j ketoHpenitanol vagy pentán molekula /S-rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláneú alkenil-ß-szubsztitualt-szarmazekának éterét alkalmasan szuibsztiituált fenilhidrazinnal reagáltatjuk, és a képződő fenilhidrazont azonnal a megfelelő indollá ciklizáljuk. Ha a kiarlbonilcsoporthoz képest a-helyzetben levő metilcsopontot hidrogénnel helyettesítjük, az aldehidet célszerűen aoetál formájában alkalmazzuk, így pl. alkalmas a metil-4,4--dimetoxi-tsutanol-eter. A reakciót a csatolt rajz szerinti 1. reakcióegyenlet mutatja a ß-(2--metil-5-metoxi-3-inidolil)-etil-ibenzil-éter előállításának példáján. A reakció során alkalmazható szubsztituált fenilhidrazinok ismert módszerek segítségével állíthatók elő. Az egyik előnyös módszer szerint a megfelelően szubsztituált anilint diazotáljuk, majd ón>(II)kloriddal és nátriumlhidroxiddal kezeljük. Általában a fenilhidrazin savas addíciós sóit, pl. hidrokloridját alkalmazzuk. A reakciót általában rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, izopropanolban vagy butanolfoan végezzük kb. 6:0 C° és kb. 120 C° közötti hőmérsékleten, kb. 3'—8 óra hosszat. A legalkalmasabb, ha az oldószerként alkalmazott alkohol forráspontján visszafolyató hűtő alatt melegítjük az elegyet. Inert atmoszféra, pl. nitrogén atmoszféra alkalmazása növeli a kitermelést. Amikor a ciklizálás befejeződött, az étert kinyerjük a reakcióelegyből, és szokásos módon tisztítjuk. Ezután ezt az indolil-étert az N-l-es helyzetben acilezzük, amint ezt már előzőleg leírtuk. Előnyös, ha mind az alkálifémhidridet (előnyösen nátriumhidridet), mind az acilezőszert kis feleslegben alkalmazzuk, hogy amennyire lehet, teljessé tegyük a reakciót. A következő lépésben a hidroxilgyök védő csoportját távolítjuk el. Mint már említettük, ezt úgy kell végezni, hogy ne károsodjék az acilesoport; ez érzékeny azokkal a szokásos kezelésékkel szemben, amellyekkel az étereket a megfelelő alkoholokká alakítgák. Ha a védő csoport benzilgyök, a hasítást célszerűen hidrogénezéssel végezzük megfelelő katalizátor, így palládium jelenlétében. Ha az éter egyik csoportja tJ butilgyök, erős vízmentes savas kezeléssel távolítjuk el 0 C° és 20 C° közötti hőmérsékleten; a sav előnyösen trifluorecetsav. A tritil-étert kétféle módon hasíthatjuk. A hidrogénezés ugyanolyan hatásos a tritil-éter esetében, mint a benzil-éter hasításakor. Ezenkívül az étert kezelhetjük vízmentes hidrogénkloriddal is inert oldószerben, így ciklohexáhban, benzolban vagy toluolban, kb. 5 C° és kb. 25 C° közötti hőmérsékleten. Az éter hasítása útján nyert l-acilezett-3--indol-alkoholt ezután acilező csoporttal észterezzük a találmány szerinti vegyület előállítására. Erre a célra előnyösek az aeilhalogenidek, minthogy a reakció sokkal teljesebbé tehető olyan reagens jelenlétében, amely reagál a HClel, amint az képződik. Az észterezéshez, amikor kétértékű gyökre van szükség, legalkalmasabbak a savanhidridek, minthogy a termék egybázisú észter. Kívánt esetben az alkoholokat savakkal is észterezhetjük. Az acilezés teljesebbé tehető és könnyebben megy végbe, ha a savat feleslegben alkalmazzuk és a reakció melléktermékeként képződő vizet eltávolítjuk. 10 15 20 25 20 25 40 45 50 55 60
