155438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azinok előállítására
5 mennyiségével — e képletben Rt ' jelenítése a hidrogénatom kivételével az I. képletnél Ri-ire megadottal azonos — reagáltatjuk, mimelleU a VIII. képletű vegyületben az Rí helyettesítő hidrogénatom. 5 Saiwneglkötőszeilként pl. alkálifém-vegyületeket, így nátrium- vagy káliumhidroxidot, nátriumamidot, nátrium- vagy litiumhidridet használhiatunk. A reakciót alkalmas szerves oldószerben kivitelezzük, így például benzolban, 10 tokióiban, dimetilformamidban, vagy pedig alkálihidroxidok alkalmazása esetén azt rövidszénlánoú alikanolokíban (pl. etanolban) is megvalósítihaitjuk. A reakció hőmérséklete előnyösen a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldó- 15 szer forráspontja között lehet. A rövidszénláneú allkanolok és alkenolok reakcióképes észtereiként alkalmasak pl. ezek halogenidjei, különöséppen a bromidolk, a jodidok és a kloridok, valamint szuMonsavészterek, így pl. metán- 20 szulfonsavészterek és p-toluolszulfonsavészterek. Tekintetbe jönnek továbbá a könnyen hozzáférhető kénsavószterek, így a dimetilszulfát és a dietilszulfát. Az Rt szubsztituens helyén hidrogénatomot 25 tartalmazó VIII. általános képletű vegyületeiket az I. általános képletű vegyületek előállítására szolgáló első és második eljárásváltozat szerint állíthatjuk elő> és analóg módon nyerhetők az R2' helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyü- 30 letek is. Az Rí és RV szuibsztituensek helyén hidrogénatomokkal helyettesített VIII. képletű vegyületeket az I. általános képletű vegyületek előállfitásána korábban említett három eljárásváltozattal analóg módon állíthatjuk elő. 35 Azok az I. általános képletű azinok, melyekben az Rt helyettesítő hidrogénatomot képvisel, gyengén savanyú karakterű anyagok, amelyek átalakíthatók nátrium-, kálium- vagy lítiuimsóva illetve szerves bázisokkal, így eftilarninnal, 40 dimdtilaiminnal, dietillaminmal, trietanolaiminnal, etiléndiaiminnal vagy morfolinnal képezett sókká. Az említett azinokat pl. szervetlen bázisos anyagok, így pl. nátrium- vagy káliiumlhidroxid, nátrium- vagy káliomlkarbonát vizes oldata- 45 ban feloldhatjuk. A vírusbetegségek és neopláziák kezelésére alkalmas I. általános képletű azinok és farmakológiai szempontból elviselhető sóik napi adagja átlagos súlyú felnőttek száméra 10' mg 50 és 1000 mg között van és ezen belül parenterális alkalmazás esetén alacsonyabb, mint peoparális alkalmazásnál. Az említett napi adagot célszerűen 5—250 mg hatóanyagot tartalmazó egységek foirmájáiban adjuk be, de hasz- 55 náfiatunk egyéb gyógyszerfanmákat is, melyek nincsenek adagolási egységekbe osztva; (pl. szirup, aeroszol, púder, kenőcs, spray). A következő példákban az I. általános kép- 60 létű új vegyületek előállítását megmagyarázzuk anélkül azonban, hogy ezzel a találmányt magált bármilyen módon korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 65 6 1. példa: 20,4 g (0,1 mól) l^(lHme!tilallíl)-2,5-ditio-bikarbaimidot /iN-[i(l-metilallilHiokarbamoil]~ -N'-ftiofcaiitamöiMdrazin) (op. 1719—181°) (lásd alább), 20,i8 g (0,22 mól) klóirecetsavaít és 20 g vízmentes nátriuimaoettátoit 100 ml etanolban hat órán keresztül hevítünk visszafolyaítás közben. Ezután a reaíkcióelegyet 0°-ra lehűtjük, a kapott fehér csapadékot leszivatjuk és sokvízzel mossuk. A visszamaradt anyag, a 2,4-tiazolidindion és a 3^(l-imetilallil)-2,4-tiazolidindion 2,;2'-azinja 16,1 g (57%), acetonhexán elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 191-^lQ2°-on olvad. Analóg rnóidon állítjuk elő a következő vegyületéket : a) a 2,4Htiazolidindion és a 3-aIlil-2;4-tiazolidian 2,2i'-azinja, o. p. 240'—241°; kitermelés 80%, b) a 3-etil-2v4-tiazolidindion és a 3-alldl-2,4--tiazolidindion 2,2'Hazinja, op. 106—197°; kitermelés 81%, c) a 3-metil-2,4-tiazolidindion és a 3-(l-!metilallil)-2,4-tiazolidindion 2,2'-azinja, op. 148— 149°, kitermelés 54%, d) a 3-allil-2,4-tiazolidmdion 2,2'-azinja, op. 210-^211°; kit. 80%,, e) a 3-(l-metilallil)-2,4-tiazolidmdion 2,2'-azinja, op. 157—158°; kitermelés 53%, f) a 2,4-tiazolidindion és a 3-!(2-butenil)-2,4-tiazolidindion 2,2'-azinja, op. 2i62—i263°; kitermelés 75%, g) a 3-allil-2,4-tiazolidindion és a 3-eiklopentil-2,4-tiazoIidindion 2,2'-azinja, op. 176—177°; kitermelés 56%, h) a 3-allil-2,4-tiazolidindion és a 3-ciklohexil-2,4-tiazolidindion 2,2'-azinja, op. 100—170°; kitermelés 49%, i) a 2,4-tiazolidindion és a 3-<2-metilallil)-2,4--tiazolidindion 2,2'-azinja, op. 225—227°; kitermelés 83%, j) a 3-metil-2,4-tiazolidindion és a 3-(2-metilalIil)-2,4-tiazolidindion 2,2'^azmja, op. 182—• 183°; kitermelés 88%, k) a 3-J (2-metilallil)-2,4-tiazolidindion 2,2'-azinja, op. 194—1195°; kitermelés 73%, 1) a 2,4-tiazolidindion és a 3^(l-metil-2-butenil)'-2,4-tiazolidindion 2,2'-azinja, op. 160—162°; kitermelés 38%, m) a 3-allil-2,4-tiazolidindion és a 3-ciklopropil-2,4-tiazolidindion 2,2'-azinja, op. 222—223°; kitermelés 41% A kiindulási anyagként használt l-(l-metilallil)-2,i5-ditio-bikarbamidot pl. a következőképpen állítjuk elő: 46 g (0,5 mól) tioszemikarbazidot, 62 g (0,55 mól) 1-metilallilizotiocianátot ((készítve O. Mumm és H. Richter szerint, Ber. 73, 852 [1940]) és 2000 ml etanolt 14 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióoldatot ezután 0°-ra lehűtjük, a kikristályosodó l-<l-metilallil)-2,5--ditio-bikarbamidot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 3
