155377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glukozidok előállítására
3 zid (VI képlet) különíthető el, és a karbobenzoxi-esoport hidrogenolízisével átalakítható 4'^demetil-epipodotfillotoxin^-D-glukoziddá. Tetra-0-acetiW-karbobenzoxi-4'-demetil- 5 -epipodofillotoxin-/?-D-glukozid (IV képlet) A 4'-demetil-epipodofillotoxiii-y3-D-glulkozid előállítására kiindulási anyagként használt tetra-0-acetil^4'-.karbobenzoxi-4'-demetil-epl ipO'do- 10 fillotoxin-jö-D^glukozid a következőképp készül: Azt találtuk, hogy 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glukóznak tiszta /?-anomerje alakjában akár 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxinnal (VIII képlet), akár 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-podo- 35 fillotoxinnal (VII képlet) való reagáltatása függetlenül az ágiikon C—1 helyzetében levő hidroxilcsoport sztereokémiájától bórtrifluorid-etiléterát jelenlétében 0 C° alatti hőmérsékleten az adott reakciókörülmények között iners oldó- 20 szerben tetra-0-aeetil-4'-ka!rbobenzoxi-4'-demetil-epipodafillotoxin-^D-glukozidhoz vezet. 4'-Karbabenzoxi-4'-demetil-; podofillotoxin i(VIII képlet) és 25 4%karbóbenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin (VII képlet) A tetra-0-acetil-4'-kar<bo,benzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin-ß-D-glukozid előállítására ki- 2° indulási anyagokként használt 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-podofillotoxint és 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxint a következő eljárás szerint állítjuk elő: 35 4'-Deimetilj podofillotoxint (IX képlet), illetve 4'-Hdemetil-epipodofillotoxint (X képlet) vízmentes iners szerves oldószerben —20 és —5 C° között tercier szerves bázis jelenlétében benzil-klórformiáttal 4'-karboíbenzoxi-4'-demetil-podo- 40 fillotoxinná, illetve 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodafillotoxinná alakítunk át. A kiindulási anyagként szolgáló 4'-demetil-epipodöfillotoxint 4'-demetilHpodoifillotoxin epimerizálásával állíthatjuk elő. (Lásd az 1. pél- 45 dát.) A 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-ipodofillotoxin analóg módon készül 4'-demetil-podofillotoxinból kiindulva, amikor is minden mól 4'-demetil-podofillotoxinra 1—1,6 mól karbobenzoxiikloridot veszünk. 50 Az új I általános képletű vegyületeknek in vitro erős citosztatikus hatása van masztoeitoma sejtekre és fibroblaszt tenyészetekre. Azonkívül kitűnnek kísérleti daganatokkal, különösen 55 L—•1210 egérleukémiával szemben tanúsított erős hatásukkal. Az I általános képletű új vegyületek gyógyászatilag alkalmazhatók olyan patologikus folyamatok leküzdésére, amelyek sejtszaparodással kapcsolatosak, mint például a 60 rosszindulatú neoplazmák. Az I általános képletű új vegyületek napi adagja kb. 1 és 50 mg között változik. Az új vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy orális, enterális vagy parenterális alkal- 6 5 4 mázasra megfelelő gyógyszeralakokíban használhatóik. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására az új vegyületeket szerves vagy szervetlen, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal egyesítjük. Segédanyagokként felhasználhatók például tablettákba és drazsékba: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., szirupokba: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldat és hasonlók, injekciós készítményekbe: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok stb., végbélkúpokba: természetes és keményített olajok, viaszok és hasonlók. Azonkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező-, ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását magyarázzák, a találmány oltalmi körét azonban semmiképpen sem korlátozzák, minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban közlünk. Az olvadás-, illetve. bomláspontokat Kofler-töimíbön határoltuk meg. 1. példa: 4'-Demetil-epipodofillotoxin 2 g 4'-demetil-podofillotoxint feloldunk 25 ml acetohban és 15 ml vízben, és 5 ml tömény sósav hozzáadása után 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután a savat szilárd báriumkarbonáttal közömbösítjük, szűrünk, és a szűredéket vákuumban 40°-on megszabadítjuk az acetontól. A kivált anyagot felvesszük 5% acetont tartalmazó kloroformba, az oldatot nátriuimszulíát fölött megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradványt kovasavgélen l°/o metanolt tartalmazó kloroformmal kromatográfiaijuk, amikor is előbb kis mennyiségű szennyezést, majd tiszta 4'-demetil-epipodofillotoxint és végül átalakulatlan kiindulási anyagot kapunk. A 4'-demetil-epipodofillotoxin tiszta frakcióit kloroformból és metanolból kristályosítjuk ki. Olvadáspontja 228—230°, [á\D = = ^69,8°, (d = 0,630 kloroformban). 2. példa: 4'~Kar'bobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin 60 g finoman porított 4'-demetil-epipodofillotoxint 1000 ml vízmentes etilénkloridban szuszpendálunk, és 19 ml vízmentes piridin hozzáadása után —10°-ra hűtjük. Keverés és a nedvesség kizárása közben —10°-on 2,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 34 g klórhangyasav-benzilészternek 100 ml etilénkloriddal készült oldatát, majd további fél óra hosszat reagálni hagyjuk. 1
