155335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 1. R == klóratom, Rí = metil-gyök és R3 = fenil-gyök 2. R = klóratom, R^ = hidrogénatom és R3 = = f enil-gyök 3. R = nitro-icsoport, Rt = hidrogénatom és R3 5 ' — if enil-gyök 4. R = klóratom és Rj = di-kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú allkil-Jgyök, pl. dietilaminoetil-gyök. 10 A leírásiban szereplő „halogénatom" kifejezés mind a négy halogént, azaz fluort, jódot, brómot és klórt magában foglalja, előnyösen azonban brómot, fluort és különösen klórt képvisel. A (I) és .(II) képletben lévő kondenzált 15 benzolgyűrűlhöz kapcsolódó halogénatom — mint azt a korábbiak során már említettük — előnyösen klóratom. A „kis szénatomszámú alkil-gyök" kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú, telített, legfeljebb 7 szénatomot tártai- 20 miazó szénhMrogénj gyokök (pl. metil, etil, propil, izopropii és hasonlók értendők. Az „amino-kis szénatamszámú alkil-^csoport" kifejezés mono-kis szénatomszámú alkilamino-kis szénatomszámú alkil-csoportokra és di-kis szén- 2 5 atomszámú alkilamino-kis. szénatomszámú alkil-csoportra vonatkozik, ahol a „kis szénatomszámú alkil-Jcsoport" kifejezés értelmezése a fent megadott. Jelen találmány esetében az „amino-kis szénatomszámú alkil-csoport" kifejezés elő- 30 nyösen di-kis szénatomszámú alkilamino-kis szénatomszámú alkil-csoportokra, pl. dietilamino-etil-csoportokra vonatkozik. A találmányunk tárgyát képező eljárással ^5 előállítható vegyületek értékes szedatív, trankvilláns, antikonvuizív és izomrelaxáns hatással rendelkező anyagok. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatiban a ha- 40 tóanyagot és enterális vagy parenterális felhasználására alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények formájában nyerhetnek felhasználást. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, tejcukor, 4Ö keményítő, magnéziuimsztearát, tallkum, növév nyi olajok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin stb. alkalmazható. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emui- 50 zió) formájában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, puftferek) és/vagy egyéb, 55 gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 60 1. példa: 2,7 g (0,01 mól) 7-klór-il,3-dihidro-5-fenil-2H-íl,4-foenzodiazepin-42i-on 50 ml tetrahidro- 6 5 4 f uránban képezett oldatához 1,2 g (0,026 mól) nátriumamid, 50%-os ásványolajos. szuszpenzióját adjuk. Az elegyet egy órán át 25 C°-on keverjük, majd 1,3 g (0,015 mól) dietilkarbonátot adunk hozzá. A keverést további 2 órán át 26 C°-on folytatjuk, majd az elegyet jeges vízbe öntjük és a pH-t ecetsav óvatos hozzáadásával 7-re állítjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó termiek etilaceitátos átkristályosítás után 226—229 C°-on olvadó 7-klór-l ,3-dihidro-2-oxo-5-if enil-2'H^l ,4^banzodiazepin^3-karibonsavas etilészter. 2. példa: 10 g 74ílórJl-meitil-l,3-dihidro-5-.fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100 ml száraz dimetilformamidban képezett, 5 C°-ra hűtött oldatához 50% nátriumhidrid és 50% ásványolaj, 1,68 g súlyú pasztaszerű elegyét adjuk. Az elegyet 15 percen át 5 C°-on keverjük,, majd .14,7 g dietilfcarbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szobahőmérsékleten további 211 órán át keverjük. Az oldatot nagymennyiségű vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 200 ml éter és 400 ml víz elegyében felvesszük és szűrjük. A szűrlet két fázisból áll, melyeket elválasztunk. Az éteres réteget kloroformmal hígítjuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kevés éterben oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrlet foepárlása után 171—173 C° olvadáspontú kristályokat kapunk. A nyert kristályokat metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 181—1'84 C°-on olvadó anyagot kapunk. Kitermelés: 0,2' g. A nyert, színtelen tűk és prizmák elegyét) ői álló nyersterméket kevés metanolban 60 C°-ra melegítjük, mikoris a tűk feloldódnak és a prizmák visszamaradnak. A prizmákat a még forró oldat szűrése útján elválasztjuk, Lehűlés után csapadékot kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk. 193,5— 1:95,5 C°-on olvadó prizmák alakjában 7-klór-il ,3-idihidro-l-, mietil-2-oxo-5-íenil-;2IH-l ,4-benzodiazepin-Sí-kiarbonsavas-etilésztert kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános fcépletű vegyületek előállítására ((mely képletben R jelentése halogénatom, nitro- vagy trifluormetii-csoport; Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy aimino-kis szénatoimszémú alkil-csoport ; R2 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy benzil-csoport; R3 jelentése fenil-gyök) «?
