155303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív piperidinek előállítására
155303 8 kat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, színező- vagy ízesítőanyagdkat, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sokat vagy puffereket, továbbá más, gyógyászatilag hatékony vegyületet is tartalmazhatnak. A találmány tárgyát a következő példákban közelebbről szemléltetjük: 1. példa: 44,9 g d,l-li(/?-hidroxietil)^3-difenilmetil-piperidint 80 ml forró etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 24,4 g d-borkősav 135 ml etanolban készített forró oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre engedjük lehűlni és a keverést 3 napon keresztül folytatjuk, amikoris lassan kristályosodás indul be. A reakciókeveréket szűrjük és a 21,0 g maradékot 75%r os vizes etanol'ból átkristályosítjuk. Ekkor d-l-'(/S-hidroxieti^-S-idifenilimetil-piperi'din-d-tartarátot nyerünk, amelynek szerkezetét a (3) képletű vegyület szemlélteti. A termék olvadáspontja 204—206 C°. [a]25D = + 9,71° (c = = 11,225, vízben). Hozam 13,0 g. A kapott anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízbén oldjuk, az oldatot ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így nyert 32,19 g olajat 57 ml forró etanolban oldjuk. Az oldathoz 17,4 g 1-borkősav 97 ml etanolban képzett forró oldatát adjuk. A keveréket szobahőmérsékletre engedjük lehűlni és 3 napon keresztül keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és 75%-os vizes etanolból átkristályosítjuk, l-lH(/?-'hidroxietil)-3-difenilmetil-piperidin-l-tartarátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 205—206 C°. [ot]25 D = —9,15° (c = 7,322, vízben). Hozam: 19,5 g. 2. példa: 10,0 g d-l^(/?-hidroxietil)-3-'diifenilmetil-piperidint (amelyet ekvivalens mennyiségben a megfelelő d-tartarát lúgosítása, a vizes oldat vizes ammóniával való kezelése, a bázis metilénkloriddal való extrakiciója és a metilénkloridos kivonat vákuumban 40 C° alatt történő bepárlása útján nyertünk) 25 ml benzolban oldunk. A benzolos oldathoz 4,45 g tionilkloridot adagolunk 50 ml benzolban. A reakciókeveréket 3 óira hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, éjjelen keresztül keverésben tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot benzolból átkristályosítjuk. Ily módon (4) képletű d-l^/J-klóreti^-S-difenilmetil-piperidin-hidrogénkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 199^200 C°. [o]25 D == +9,08° (c = 8,26, vízben). Hozam: 6,5 g. A fentiekhez analóg módon előállított 2,81 g l-l-(/5-hidri0XÍetil)-3-difenilmetil-piperidrn 15 ml benzolos oldatához 1,25 g tionilklorídot adagolunk 15 ml benzolban. A reakciókeveréket 3 15 20 25 20 S5 40 45 55 60 65 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, éjjelen keresztül keverésben tartjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitril-éter elegyből átkristályosítjuk. Ekkor l-l-í(/?-klóretil)-3^difenilmetiPpiperidin-hid:rogénkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 198—199 C°. [apD 2,0 g. -8,64° (c = 11,345, vízben). Hozam: 10 3. példa: 160 000 db egyenként 0,025 g hatóanyagot tartalmazó tablettát a következő komponensekből állítunk elő: d-l-(/ S-klóretil)-.3^difenilimetJil--piperidin-4iidrogénklorid 4000,0 g Tejcukor 28289,0 g Kukoricakeményítő 3410,0 g Porcukor 2800,0 g Kolloid szilikát 1000,0 g Sztearinsav (por) 400,0 g Kalciumsztearát 100,0 g PD and C, Gelb Nr. 5 színezék 1,0 g Tisztított víz q. s. Eljárás: A hatóanyag hidrogénkloridsóját tejcukorral, 2500 g kukoricakeményítővel, porcukorral és kolloid szilikáttal együtt .16 sz. szitán keresztül keverőberendezésbe adagoljuk és 20 percig alacsony fordulatszámon keverjük. A kukoricakeményítő megmaradt részét a színezék 1000 ml tisztított hidegvízben készített oldatában szuszpendáljuk és 4000 ml forró, tisztított víz részletekben való beadagolásával pasztát állítunk elő. Az előbb elkészített porkeveréket ezzel a pasztával granuláljuk, amikoris adott esetben további vízmennyiséget is beadagolhatunk. A nedves keveréket 4A sz. szitán áttörjük és 38 C°-on lemezeken addig szárítjuk, amíg a massza nedvességtartalma 2—3%,-ra csökken. A granulátot őrlőmalomban 16 sz. szitán áttörjük, majd 20 sz. szitán átszitált sztearinsavval és kafciumsztearáttal összekeverjük. A granulátot további 20 percig keverjük, majd 0,25 g súlyú tablettákká préseljük. 50 4. példa: 20 000 db egyenként 0,05 g hatóanyagot tartalmazó tabletták előállításánál a következő komponenseket használjuk fel: l-l-(/?-klóretil)-3-difenilmetil)-piperidin-Jhidrogéniklorid 1600,0 g Tejcukor 30817,375 g Kukoricakeményítő 375,0 g Porcukor 350,0 g Kolloid szilikát 125,0 g Sztearinsav (por) 50,0 g Kalciumsztearát 12,5 g PD and C, Gelb Nr. 5 színezék 0,125 g Tisztított víz q. s. 4
