155270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-vegyületek előállítására
cenoil-, dodekanoil-, lauroil-, mirisztoil-, palmitdil-, oleoil-, ciklopentilformil-, ciklopentilacetil-, y3-eiklopentilpropionil-, ciklohexilformil-, ciklohexilacetil-, /?^(2-metilciklopentil)-acetil-, /?-(2--metilciklopentil)-p:ropionil-, fenilacetil-, a-fenil- 5 propionil-, nfemlpropionil-, difenilacetil- és n-butil- (vagy más alkil-)-transz4iexahidrotereftaloil-csoportok említhetők. Különösen előnyös 17-aeilcsoportok az acetil-, heptanoil-, dekanoil-, undec-11-enoil-, ciklopen- 1° tilpropionil- és /?-feniipropionil-csoportok. Előnyösek továbbá azok a 17-észterek, amelyekben R5 helyén etinil- vagy kióretinii-csoport áll és n = 2. Ezek sorában is kiemelendők azok az észterek, amelyek észter-csoportként acetoxicsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sorában kiváló progesztatív hatásukkal különösen az alábbiak tűnnek ki: S^-etilénditio-lS^-etil-na-etinil-TTjő-hidroxi-gon-4-én, 3,3-etilénditío-13/?-etil-17.a-klóretinil-17y ö-hidr-oxi-gon-4-én, valamint ezek acetát-észterei. A (II) általános képletnek megfelelő tiokeíálok előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a) valamely, a (III) általános képletnek megfelelő 3-ketont — e képletben R4 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — etán- vagy propánditiollal savas katalizátor jelenlétében tioketálozunk, vagy b) egy, a (IV) általános képletnek megfelelő 17-ketont — e képletben n = 2 vagy 3 — valamely az R5 csoport bevitelére alkalmas szerves fémvegyülettel alkilezünk, a tercier karbinolcsoport ezt követő kialakításával, és kívánt esetben az oly terméket, amelyben R4 helyén hidrogénatom áll, a 17 'ß—OH csoportban észterezzük. A (II) általános képletű vegyületek előállításának legelőnyösebb módszere a (III) képletű 3-ketonoknak a megfelelő alkilénditiol segítségével történő tioketálozása. Ez a tioketálozás tehát vagy etán-4,2-ditiollal, vagy propán-l,3-ditiollal történhet, erre alkalmas katalizátor jelenlétében. Katalizátorként erős sav, pl. sósav, brómhidrogénsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy pedig egy Lewis-sav, pl. bórtrifiuorid, alumíniumklorid vagy cinkklorid alkalmazható. Az eljárás gyakorlati kivitelének egyik módja esetében a 3-ketont valamely oldószerben, pl. benzolban, erős sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében a ditiollal forraljuk visszaífolyató hűtő alatt, a képződő víz folyamatos eltávolítása mellett. Az eljárás egy másik lehetséges kiviteli módja értelmében a 3-ketont és a di-4 tiolt egy erre alkalmas oldószerben, pl. metanolban vagy ecetsavban egy Lewis-sav jelenlétében elegyítjük és az elegyet szobáhőfok körüli hőmérsékleten a reakció befejeződéséig állni hagyjuk. Ez utóbbi kiviteli mód esetében is alkalmazható a Lewis-sav helyett pl. gáz alakú hidrogénklorid vagy p-toluolszulfonsav is. Katalizátorként előnyös a bórtrifluorid-éterát alkalmazása is. Előállíthatók az oly (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 helyén hidrogénatom áll, a találmány szerinti eljárás másik változata értelmében a megfelelő 17-ketonnak egy az R5 csoport bevitelére alkalmas szerves fémvegyülettel való reagáltatása és a tercier karbinolcsoport ezt követő kialakítása útján is. Szerves fém vegyületként előnyösen lítiumvegyületek, mint lítiummetil, lítiumetil, lítiumacetilid vagy lítiumklóracetilid alkalmazhatók. Alkalmasak továbbá e reakció lefolytatására a metil- vagy etinil-magnéziumhalogenidek, előnyösen a bromidok is. A találmány szerinti 17-észterek a megfelelő 17-hidroxivegyületek észterezése útján állíthatók elő. Az észterezés viszonylag enyhe reakciókörülmények között folytatandó le, hogy elkerüljük a 17-karbinolcsoport dehidratálódását. így a 17-hidroxivegyület acilezése valamely erre alkalmas acilezőszerrel, pl. a bevinni kívánt észtercsoportnak megfelelő savval, savanhidriddel, savhalogeniddel vagy. a sav rövidszénláncú alkílészterével történhet, erre alkalmas közegben és szükség esetén hevítéssel. Általában célszerű az acilezést a megfelelő aeilkloriddal, pl. acetilkloriddal lefolytatni, valamely bázis, pl. piridin jelenlétében. A találmány kiterjed a (II) általános képletű vegyületeket valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal kombináltan tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. E készítményeket oly módon állíthatjuk elő, 45 hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot összekeverjük vagy más alkalmas módon összehozzuk a gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyaggal. 50 A találmány szerinti eljárással előállítható oly vegyületek, amelyek 13y5-konfigurációjúak, ha teljes szintézisük során nem történt rezolválás, a szintézis termékében ekvimolekuláris elegyként, ill. racemátként kapjuk a 13/í-konfigurációjú és 55 a megfelelő 13ö-konifigurációjú enantiomért. Az ilyen racemátokat a Horeau—Reichstein-féle konvenciónak megfelelően [vö. Fieser és Fieser, Steroids (1959) 336. old.] (±)-13^-vegyületeknek nevezzük és a 13/?-konfiguráeiójú enantiomért 60 tekintjük d-alaknak, a lSa-konfigurációjú antipodust pedig 1—13/S-alaknak, így tehát a racemát dl-13/?- vagy (±)-13/3-vegyületnek nevezhető. A találmány nem terjed ki a 13«-konfigurációjú antipodusok előállítására és így ahol e 65 leírásban a (II) szerkezetű vegyületet 13/?-ve-2
