155252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Digitoxin előállítására nyers acetiléndigitoxinból

155252 3 4 a kisérő ballasztanyagoknak és növényi gyantáiknak a túlnyomó részét, amelyek egyébként a glukozidok kristályosítását — az oldékonyság megváltozása miatt — jelentős mértékben gátolják. Az így ecetsavval mosott benzolos oldatból azután bepárlással kinyert nyers glukozidel egyet ebben a nyers állapotban dezacetilezzük és a kikristályosodott dezacetilezett termékíből ketones, pl. acetonos oldatból történő fraíkcionálással közvetlenül különíthető el a gyógyszerkönyvi tisztaságú digitoxin, az egyéb kísérő szekundér glu'kozidoiktól. Ecetsav helyett jó eredménnyel alkalmazható erre a célra más, az ólommal oldható sót képező gyenge sáv, pl. benzoesav és propionsav is. Az ecetsavat előnyösen 2%-os vizes oldatban alkalmazzuk. A híg ecetsavval mosott benzolos oldatból kapott nyers gluíkozidelegy ilyen nyers állapotban történő dezacetilezése egyúttal a nyers glukozidok hatásos tisztítását is szolgálja, minthogy a dezaoetilezési reakcióelegyből történő kristályosítás egyúttal egy átkristályosító műveletet is képez és ezzel kiküszöbölődik agy további, veszteséges átkristályosítási lépés. A találmány tehát oly eljárás nyers acetil-digitoxint, digitoxint és mellélkglukozidokat tartalmazó glukozidelegyből gyógyszerkönyvi minőségű digitoxin kinyerésére, amelynek során a nyers gluíkozidelegy benzolos oldatát (0,5—3%-os) előnyösen kb. 2%-os vizes ecetsavoldattal mossuk, majd a mosott oldatból anyers glükozidelegyet kikristályosítjuk, alkoholos oldatban alkálihidroxiddal dezacetilezzük, az elkülönített dezacetilezett terméket aeetohban oldjuk és a túltelítettségi állapotig besűrített acetonos oldatból a digitoxint frakcionáló kristályosítással különítjük el a kísérő szekundér glukozidok mellől. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példa szemlélteti. Példa: a) 850 liter benzolos oldatot (amely 1200 kg Digitalis lanata drog szekundér glukozid jaiból az acetil-digitoxint és más társglulkozidákat tartalmazza) 100 liter 2;%-os ecetsavas oldattal (98 liter víz -\- 2 liter techn. minőségű ecetsav) kettős beömlésű turbinakeverővel ellátott, saválló anyagból készült extraktorban 10 percig kevertetünik. A keverés leállítása, majd 20 perces pihentetés után a keletkező két fázist üveg leválasztóedényen át különválasztjuk. A savas fázist csatornába engedjük, a benzolos fázist pedig — a fent leírt módon — még kétszer 100 liter 2%-os ecetsavoldattal mossuk. A háromszor mosott benzolos oldatot saválló' dupliká torban csökkentett nyomáson 10 literre besűrítjük. A sűrítményt szoibalhőn 12 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat zsugorított üvegszűrőn (G 3) kiszűrjük, majd légiköri nyomáson max. 60 C°-on szárítószekrényben megszárítjuk. A nyers kristályelegy súlya 400'^SO g. b) Az ily módon tisztított kristályelegy 100 g-ját dezaceíilezés céljából 5000 ml metanolban feloldjuk, majd az oldatot 10 C°-ra lehűtjük. 5000 ml vízben feloldunk 56 g kállumihidroxidot (0:,2 n), majd a lúgoldatot szintén 10 C°-ra hűtjük. A 10 C°-os metanolos oldatba 10 pere alatt belecsurgatjuk keverés közben a lebűtöttt lúgoldatot. A becsurgatás befejezése után a keverést még 10 percig folytatjuk. Ez idő alatt az acetilcsoiportok lehasitása megtörténik. Ezután 10%-os sósavval a lúgos oldat pH-ját 7-re állítjuk, majd a semleges oldatot 12 órán át fagypont körüli hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat ezután szűrőpapírral fedett szűrőn vákuum alatt kiszűrjük. A kristályokat légköri nyomáson max. 60 C"on megszárítjuk. A száraz kristály súlya 70'— 30 g. Ez a dezacetilezett kristályelegy most már csak digitoxint, genint, verodoxint, gitoxint és kevés digoxint tartalmaz. c) 100 g dezaoetilezett kristályt feloldunk 5000 ml tedhn. acetonban. Az oldódást melegítéssel elősegítjük. Az acetonos oldathoz kihűlés után hozzáadunk 10 g aktív szenet, majd az oldatot szűrőpapírral fedett szűrőn vákuum segítségével leszűrjük. A szűrt oldatot vákuumban 3 literre besűrítjük. A sűrítményt szobahőre lehűlni hagyjuk. Közben a kristályosodás megindul. Ezt a folyamatot a bepárlás megszüntetése után 15 perccel megszakítjuk, a kivált kristályokat papírral fedett szűrőn vákuum segítségével leszűrjük. A szűrletet tovább töményítjülk 2, 1, majd 0.5 literre. Kristályosodásokat a fent leírt módon megszakítva és a kapott kristályfrakeiókat papírkromatográfiás úton vizsgálva azt tapasztaljuk, hogy az első kiszűrésiből kapott kristályok digoxint és gitoxint, a második és harmadik frakció tiszta digitoxint + kevés gitoxint, a negyedik frakció pedig genint, verodoxint és nyom digitoxint tartalmaz. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás digitoxin előállítására nyers acetil-digitoxint, digitoxint és mellékglukozidofcat tartalmazó kristályelegyből, azzal jellemezve, hogy a nyers szekundér gluközidákat tartalmazó benzolos oldatot Valamely az ólommal oldható sót képező gyenge sav, pl. ecetsav, benzoesav vagy própionsav híg vizes oldatával, célszerűen 1—3%-os vizes eoetsavCldattal mossuk, kristályosítjuk, a kapott nyers terméket alkoholos oldatban lúgoldattal dezacetilezzük, aoetonban oldjuk, majd túltelítettségi állapotig besűrítjük, s a kristályosítási folyamat többszöri megszakítással frakcionáltan kristályosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli 10 ]P 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2