155224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolkarbamát-származékok előállítására
25 ként l-metil-2-('l '-hidroxietil)-5-nitroimidazolt kapunk. A fenti módom kapott szilárd termékeket egyesítjük és etilacetátiban oldjuk. Az oldatot savval mosott alumíniumoxid oszlopon át le- 5 szűrjük és a szűredéket kis térfogatra pároljuk be. A kikristályosodó l-metiP2-(l'-ihidroxietil)-5-nitroi'midazol 144—445 C°-on olvad. Etilacetátból történő áfkristáryosí'tás után 145—147 C°on olvadó tiszta terméket kapunk. JQ Ha valamely l-i(l-hidroxialkil-5-nit:ro-2~irnidazoli^-etilkarbamátot kívánunk előállítani, akkor kiindulóanyagként előnyösen az 1-hidroxialkil-'5-nitroimidazol tetrahidropiraniléterét alkalmazzuk; ezt oly módon állíthatjuk elő, hogy 15 l-hidroxialkil-5-nitroimidazoft dihidropiránnal kezelünk éterben, katalitikus mennyiségű sósav jelenlétében, önmagában ismert eljárassál. A védett imidazolt azután formaldehiddel kezeljük dimetilszulifoxiddal a fent leírt módon (de az 20 elválasztás során a savas kezelést mellőzve), a kapott 2-hidroximetil-imidazolt ólom-tetraacetáttal, majd Grigna;rd-reagenssel kezeljük a fent leírt módon. A tetraihidropiraniléter védőcsoportot azután a karbamát-képzés után meleg vizes 25 ecetsav oldattal való kezelés útján távolítjuk el. Az 1-helyettesített (alkiL vagy aciloxialkil-)-2-merkaptometil-5-nitroimidazolokat oly módon állithatjuk elő, hogy a megfelelő izotiouroniumsót 2 mól alkálifémhidroxiddal kezeljük oxigén- 30 mentes körülmények között, amint ezt az alábbi példa szemlélteti: 1,2:6 g fenti módon kapott l-metil-5-nitroimidazol-2-il-metil-izotiouróniumkloridot 20 ml víz és 2 ml 2i,6 n nátriumhidroxid oldat elegyéhez 35 adunk nitrogén-légkörben. Az elegyet azután 1'5 percig hevítjük 55 C° hőmérsékleten. Ezután szóbahő'fokra hagyjuk lehűlni és 3X10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük és szárazra pároljuk be; az így 40 kapott l-metil-2-merkaptometil-5-nitroimidazol közvetlenül felhasználható a karbamátok szintéziséhez. Az 1-helyettesített (alkil- vagy aciloxialkil~)-2--(a-merkaptoetil)-5-nitroimidazolok a megfelelő 45 2-(ia-!hidroxietil)-imidazolokból állíthatók elő, oly módon, hogy p-toluolszulfonsavval a szokásos módon a megfelelő 2-(a-tozik>xietil)-imidazollá alakítjuk a kiindulóanyagot, a kapott tozilátot tiokarbamiddal reagáltatjuk és az így nyert tio- 50 uronium-vegyületet a fentebb leírt módon bázissal kezeljük. . Az l-helyettesített-2-halogénmetil-5-nitroimidazolok az alább szemléltetett eljárással állíthatók elő: 55 1,0 g (0,064 mól) l-metil-2-hidroximetil-5-nitroimidazolt 100 ml benzolban oldunk visszafolyató hűtő alatti forralás köziben- Az így kapott forró oldathoz 20 ml tionilkloridot adunk. Az oldatot vízfürdőn még 20 percig melegítjük, 60 majd vákuumban bepároljuk szárazra. A maradékként kapott l-metil-2-klórmetil-5-nitroimidazol4iidrokloridot benzollal többször bepároljuk a tionilklorid nyomainak eltávolítása céljából. Az így kapott l-metil-S^klármetil-JS-nitroimid- 65 26 azol-hidroklorid a további szintézis céljaira ebben az állapotban, tisztítás nélkül felhasználható. Ha tovább kívánjuk tisztítani, akkor 25 ml vízben oldjuk a terméket, az oldatot híg nátriumhidroxid oldattal gyengén (8—9 pH-értékre) meglúgosítjuk és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk.. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk szárazra; ily módon lényegileg tiszta l-metil-2--klórmetil-J5-nitroi:midazolt kapunk. Az l-metil-2-klór:metil-5-nitroimidazolt p-toluolszulfonsavas só alakjában jellemezhetjük. Az imidazolszárrnazék 20 tf/tf%-os kloroformos oldatához p-toluolszulíonsav éteres oldatának feleslegét adjuk. Az l-imetii-2-klÓ!rmetil-'5-nitroimidazol ip-toluolszulfonsavas sója kicsapódik;, szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott lényegileg tiszta só 15i3—155 C°-on olvad. Ha a fenti eljárás szerint l-etü-2-tódroximetil-5-nitroimidazolt3 l-prapil-i2-hidroximetil-5--nitroimidazolt, vagy l-butil-2-hidroximetil-'5--nitroimidazolit kezelünk tionilkloriddal, akkor termékként l-etil-2-klórmetil-5-mtroimidazolt, l-propil-í2Hklórmetil-5-nitroimidazolt, ill. 1-butil-2-klórmetil-6-nitroimidazolt kapunk. 0,8 g (3,5 millimól) l-,(í 6-acetoxietil)-2-hidroximetilHÖ-nitroimidazolt 50 ml benzolban oldunk. Az oldatot forrásig hevítjük, 20 ml tionilkloridot adunk hozzá, majd az elegyet 5 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékhoz benzolt adunk, ismét bepároljuk és vákuumban szárítjuk az esetleg visszamaradt tionilklorid eltávolítása céljából. Az így kapott i-l (/J-acetoxietil)-2--klőrmetil-S-nitroimidazol-midroklorid fehér, kristályos, higroszkóipos anyag. A találmány szerinti eljárás egyes kiviteli módjai esetén kiindulóanyagként szintén alkalmazható 24iidroxialkil-imidazol-szulfoniloxi-ész_ tereket a megfelelő 2-hidroxia: lkii-imidazolból állíthatjuk elő szulfonilkloriddai ismert módon történő kezelés útján. Szabadalmi igénypontok: 1- Eljárás az (I) általános képletű imidazolkarbamát-származékok és sóik előállítására, — e képletben Ki és R2 egymástól függetlenül hidrogént, rövidszénláncú alkil, aralkil, aril, rövidszénláncú hidroxiaikil, alkoxialkil vagy aniinoalkil csoportot képvisel, de e két helyettesítő együtt egy —(CH2)2 | R4 i (CH 2 )2— csoportot is képezhet, mely utóbbiban R4 oxigén- vagy kénatomot vagy pedig —CH2 — vagy —NR6 — csoportot (ahol R 6 hidrogén vagy rövidszénláncú alkil) is képezhet, R2 abban az esetben, ha Rí helyén hidrogénatoim áll, a fentieken kívül még rövidszénláncú alkanoil, aroil, alkilszulfonil, arilszulfonil, hidroxil, rövid-13
