155222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indol-3-il-alkánkarbonsavszármazékok előállítására
5 155222 6 etil-szek.-butilamin, diizopropilamin és hasonló vegyületek, alkanolaminek, mint etanolamin, dietanolamin, 2-amino-l-butanol, morfolin és hasonló vegyületek, ariiaminek, mint anilin, difenilamin és más aromás aminek, vegyes aromás-aliifás-aímmek, mint benzilaímin, /?-fenetilamin stfo. halogénnel szulbsztituált alifás és aromás aminek, mint /?-klőretü-amin, para-któranilin, para-klórbenzilamin és egyebek, továbbá más alifás vagy aromás aminek, mint /?-metoxietilamin, para-tolilamin, para-metoxianilin stb-Egyes esetekben az amideket közvetlenül állíthatjuk elő az intermedier vegyületből a találmány szerinti eljárás során. A 3-indolilecetsavakat felhasználhatjuk a találmány szerint megfelelő észterek elkészítésére. Például a megfelelő savat először átalakítjuk szimmetrikus vagy vegyes anhidriddé az előbb leírt módon, ezután a kívánt alkil-, aralkil-alkohollal reagáltatjuk valamely nem hidroxil-jellegű bázis, mint tercier alkilamin, pl. piridin és hasonló bázisok jelenlétében, amikoris a megfelelő alkil- vagy aralkilésztert kapjuk. A találmány szerinti célra előnyös ilyen vegyületekként a rövidezénláncú alkilészt ereket, mint metil-, etil-, propil- vagy t.-hutilétsztereket, valamint az aralkilésztereket, mint a benzil-, p-ihaiogénbenzil- és hasonló olyan észtereket említjük, amelyekben 9-nél kevesebb szénatom van. A találmány szerinti új a-(l-aroií- vagy heteroaroil-3-indolil)~ecetsavak sóit úgy nyerjük, ha a szabad savat valamely bázissal reagáltatjuk enyhe reakció körülmények, között. Ilyen módon az alkálifémsók, mint a lítium, nátrium és kálium, az alumínium vagy magnézium sók, valamint alkáliföldfémsók, mint a bárium és kalcium sók nyerhetők. Szerves aminekkel, mint alkiliaminnal, morfolinnal, kolinnal, metilciklohexilaminnal, vagy giükózaminnal képezett sókat úgy nyerjük, ha a savat a megfelelő szerves bázissal reagáltatjuk. A találmány oltalmi körébe tartoznak a savak cink- és vassói, vagyis nehéziférasói is-Az olyan találmány szerinti vegyületek szintézise, amelyeknél az indolgyűrű 5-helyzetében olyan sziubsztituens van, amely nitrogénen keresztül kapcsolódik az indol homocikiusos gyűrűjéhez, általában az 5-nitro-származékból való kiindulásra van alapozva, amely azután fokozatosan a kívánt szubsztituenssé alakítható át. Az átalakításra sok kiviteli mód áll rendelkezésre. Az 5-nitro-csoport redukciója 5-amino^csoporthoz vezet. Az amino-csoport alkilhalogenidekkel való reakciójával mono- és dialkilamino-icsoportokat lelhet kialakítani. Ha alkilhalogenidként dihalogénalkiiéncsopo'rtot (pl. 1,4--dibrómbutánt) tartalmazó vegyületet alkalmazunk, akkor heterociklusos gyűrű alakítható ki (pl. pirrolidino-gyűrű). Hasonlóképpen, ha bisz-(/?-któretiit)-éterrel végezzük a reakciót, akkor Nnmorfolino-vegyületet nyerünk. Az alkilezést a redukcióval együttesen is elvégezhetjük, amikoris formaldehidet Raney-niikkellel és hidrogénnel együtt alkaüimazunk. Az aicilezést is hasonlóan az előzőekhez mind az 5-amino-származékkal, mind az 5-nitro- (egyidejűleg redukálással) származékkal is elvégezhetjük, amikoris 5-aeilarnino-származékot nyerünk. Ha az 5-amino-csoportot izocianátoikkal reagáltatjuk, akkor 5 5-Jureido-vegyületeket nyerünk, A találmány szerinti vegyületekre jellegzetes példaként a következőket soroljuk fel, ezek az alábbiakban részletesen kifejtett szintézis útján állíthatók elő: metiil-cH(l-p-klórbenzoil-2-ímetil-10 -5-metoxi-:3-indolil)-aeetát, «-'(l-p-klórbenzoil--2;,í5^dimeti^3^indolil)-ecetsav, metil-a-(l-p-metil-tiabenzoil-2-ímetilJ 5-metoxi-3-indolil)^aicetát, a-iíl-p-klóírbenzoil^a-metil-S-etoxi-iS-indoli^-propionsav, a-('l-p-kIórbenzoil-2-metil-; 5-:metoxi-3-15 -inddlil)-aoetamid, a-, (l-benzoil-2'-metil-5-metoxi-3-indolil)-acetaimid, et:il-a-{il-!(2,4-diklórbenzoil)-2^metil-5-metoxÍH3-indolil]-acetát, etil-a-[l^(2,4-^diklórbenzoil)-2-:metil-J5-metoxi-3-indolil]-pro-pionát, metil-a-i[l-;(2'-tenoil)-2-metil-5-metoxi-3-20 -indolilj-aicetat, benzil-a^l-(4'-tiazolilka:rbonil)-2--etil^5-metil-3-:indolil]-aeetát, benzil-a^[il-!(4'-tia-zolil-kairbonilJ-a-etil-S-metil-a-indolilj-propionát, benzil-ia-{!l-(2'-ífu, roil)-2, ! 5-dimetil-3-indolil]-acetát, benzil-iaJtil-iía'-furoi^^VS-dimetil-a-indolil]-25 -propionsav, propil-'a^(l-nikotinoil^2-imetil-6-.metoxii3-indolil)-acetát, a-'(l-naftoil-.2-:metil-5-;metoxi~3-indolil)-ecetsav, benzil-a-J(l-tiazolil-ka:rbonil)-2-metil-5-metoxi-3-mdolil-aoetamid, a-! [l-(4'-tiazolil-karboml)-!2-metil-5-metoxi-indolirj-pro-30 pionamid, metil-a-(l-naftoil-2-metil-5-metoxi-3--indoiil)-ac.etát, a-(l-metiltiobenzoil-2-Lmetii~5--metoxi-3-indolil)-ecetsav és hasonló vegyületek. A találmány szerinti ['(1-aroil- vagy 1-aromás szerkezetű heteroil)-3-indolil]-alifás savak, ezek 35 észterei, amidjai nagymértékű gyulladásgátló aktivitással rendelkeznek és hatékonyan alkalmazhatók granuloma-szovetképződés megelőzésére és gátlására. Egyes származékok igen jól alkalmazhatók az arthritis és dermatológiai 40 rendellenességek és hasonló állapotok kezelésére, amely betegségek leküzdése során egjrébként is gyulladásgátló gyógyszereket rendelnek. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek hatékony hőcsiöikkentő aktivitással is rendelkeznek. Az 45 előbb említett felhasználási célokra a vegyületek rendszerint perorálisan, tabletták vagy kapszula formában kerülnék alkalmazásra, amikoris az optimális dózis az alkalmazott vegyület sajátságaitól, és típusától, valamint a kezelt állapot 50 komolyságától függ. Jóllehet a találmány szerinti vegyületek optimális dózisnagysága az alkalmazott vegyülettől és a kezelt betegség állapotától függ, az előnyös vegyületekiből 1,0—200 mg/nap dózist adagolunk arthritises állapotok 55 kezelésére, természetesen az alkalmazott vegyület aktivitásától és a kezelt beteg reagálási érzékenységétől függően. A találmány szerinti, 1-helyzetben N-aroilvagy heteroaroil-esoporttal helyettesített (mi-60 mellett a helyettesítő csoport 3 kondenzált gyűrűnél többet nem. tartalmazhat), 0H(3-mdolil)-rövidszénláneú alifás savak, különöböző módszerekkel készíthetők. Ezek részletezése az alábbi, összefoglalóan ismertetett művelet-csopor-65 tokban található meg. Az előállítási csoport-3
