155191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poli-N-oxidok előállítására
3 Primér-terciér aminőkként pl. a következők használhatók: alifás di-aminok mint az N,N-dimetiletiléndiamm, N,N-dietilpropiléndiamin, 2^mmo-5-dietilaminopentán, vagy aromás aminők mint az N,N-dietil-bisH(3-aminopropiléter) vagy olyan aromás aminők, mint az N,N-dimetilnp-ifeniléndiamin és p-dimetilamino-benzilamin, továbbá heterociklusos aminők mint az Nj(3-aminopropil)-piperidin, N^(3--aminopropil)-niorfolin és a piridin aminoalkilszármazékai. A primér-terciér aminők a molekulában több tercier aminocsoportot is tartalmazhatnak, mint pl. az N-metil-N'-(3-aminopropil)-piperazin, amiáltal a végtermékben az N-oxidcsoportok száma növekszik. Lehetséges továbbá a maleinsavanhidrid-kopolimerizátummal való reakcióhoz különféle primér-terciér aminők keverékét felhasználni, vagy ezzel a kopolimerizátummal egymásután több primértereiér amint reakcióba vinni, úgy, hogy a végtermékben a polimérlánc különféle aminoxidgyökökkel legyen helyettesítve. Az imidaminoknak poli-N-oxidokká történő oxidációját célszerűen hidrogénperoxiddal mint oxidálószerrel, alkalmas oldószerékben kivitelezhetjük. Oldószerként vizes, nem oxidálódó savak alkalmazhatók, miközben a sav felesleget lehetőleg kerüljük. Az alacsony alifás alkoholok, pl. izopropilalkohol vagy szerves savak, mint az ecetsav oldószerként általában szintén jól használhatók. De más szerves oldószereket dioxánt vagy acetont is alkalmazhatunk. A hidrogénperoxidot többnyire 30%-os vizes oldat alakjában használjuk és adott esetben más oxidálószerekkel, pl. persavakkal vagy ózonnal is helyettesíthetjük. Az oxidációt többnyire 20—100 C° között hajtjuk végre. Ha a kiindulási anyagok vizes alkálioldatban nem oldhatók, a végpont arról ismerhető fel, hogy a reakciókeverék ammóniával történő hígítása során zavarosodás többé nem lép fel. A poli-iN-oxidok vízben nagyon jól oldódnak, s így injekció vagy inhalálás céljára belőlük nagykoncentrációjú, steril oldatok nehézség nélkül készíthetők. A találmány szerinti eFjárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 100 g (II) képletű polimer imidamint 1 1 jégecetben 50 C°-on 100 ml 30%-os hidrogénperoxiddal oxidálunk. 8 óra múlva a polinN-oxidot kénsav hozzáadásával kicsapjuk és ennek a csapadéknak vizes oldatát csapvízzel végzett dialízissel tisztítjuk. Kb. 900 ml 10%-os poli-N-oxid'-oldatot kapunk, amely a megfelelő töménységre történő hígítás után szubkután 4 injekció, vagy belégzés útján a szilikózis leküzdésére alkalmazható. (Hatását 1. a táblázaton, Nr. la.) Ha a poli-N-oxidot aeetonnal és kevés só-5 savval csapjuk ki, akkor 7,7%. N-tartalmú és 5,5% NO-tartalmú színtelen port nyerünk, vagyis a készítmény kb. 80%-os és a tercier N^atom mintegy 70%-a N-oxiddá van oxidálva. (Hatását 1. a táblázaton, Nr. Ib.) Aceton-só-10 savas frakcionált kiesapással ugyanabból az oldatból a poli-N-oxid 20 000—.100 000 közötti molekulasúlyú frakciói állíthatók elő. (Hatását 1. a táblázaton, Nr. le—lí.) 15 2. példa: 50 g (III) képletű imidamint 500 ml jégecetben oldunk és az oldatot 50 ml 30%-os hidiro-20 génperoxid hozzáadása mellett 7 órán át 50 C°-on keverjük. A kismolekulasúlyú alkatrészek és az oldószer 48 órán át csapvízzel végzett dialízissel történő eltávolítása után 152 g, 35%-os vizes poli-amin-oxidoldatot kapunk, 25 amelyben az N- és NO-csoportok meghatározásának eredménye azt mutatja, hogy az N-atomok 70%-a NO-csoporttá oxidálódott. Szilikózis elleni hatását 1. a táblázaton, Nr. 2. Ha a (IV) és (V) képletű imidaminofcat a ,0 fentiekhez hasonlóan oxidáljuk, szilikózis ellen ugyancsak hatásos poli-N-oxid'okat nyerünk. 3. példa: 35 50 g, az 1. példában alkalmazott imidamin 500 ml izopropilalkoholban vagy dioxánban oldva, 50 ml 30%-os hidrogénperoxid hozzáadása útján 70 C°-on, 5 óra alatt poM^N-oxiddá oxidálható. Eközben a reakciótermék mint szemcsés, az oldószerben gyakorlatilag oldhatatlan por kiválik, mely elkülöníthető és aeetonnal mosható. Az analízis szerint a tercier amino csoportok 100%-a airninoxMdá alakult. 45 Kitermelés: 49 g (az elméletinek 92%-a). A készítmények patkányon előidézett szilikózis elleni hatásának vizsgálatára a Sehlipköter és Brockhaűs által leírt módszert használtuk. (L. Klinische Wochenschrift 39 (1961) 50 1182.) A következő táblázatban a készítmények hatását — egy hónapos kvarcpor-behatása után — mint az on-ientumH(cseplesz)súly hányadosét (10 állatét átlagolva) fejeztük ki. A hányados kezeletlen értékelésénél ügyelni kell arra, hogy egy hatástalan készítményre T/C = 1, míg egy készítménynek kvarc alkalmazása nélküli ellenőrző kísérlettel kapott, legjobb hatása T/C = 0,20 volt. A viszkozitásszámot 0,9%-os konyhasóoldatban mértük és ideális oldószerre átszámol-65 tuk -2
