155190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5,6-dihidro-dibenz-(b,e)-azepin-6,11-dion-11-oxim bázikusan szubsztituált új származékainak előállítására
155190 8 4. példa: 2,2, g (0,01 mól) 5,6Haihidix>dibenz-i[íb,e]-azepin-i6,ilil-dionihoz és 1,5 cm3 (^Hdietilamino-etoxi)-aminhoz 10 cm3 metanolban metanolos sósavat adunk, amíg az elegy pH-ja 3—4 nem lesz. Ezután éjszakán át visszafolyató hűtő alatt a forrpont hőmérsékletén tartjuk, hűtés után leszívatjuk (a csapadék 0,3 g azepindion) és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, szűrjük, a szűr letet éterrel összekeverjük és keverés közben káliumkarbonáttal alkálikussá tesszük. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, leszívatjuk és éterből átkristályosítjuk. A ll-i(2«dietilamino-etoximino)-5,i6^dihidro^dibenz-i[b,e]-azepin-6-on 151 C°-on olvad (Kofler-készülékiben). Az anyag azonos az 1. példában leírt vegyülettel (keverék op., IR-spektrumok). A hidroklorM 232-^234 C°on olvad (bomlás). 4.a) példa: 107 g (0,48 mól) 5,'6-dihidro-diberLz-[b,e]-azepin-6,ll-dion, 85 g (0,48 mól) (2-dimetilamino-etoxi)-amin-dihidrokloridot és 500 cm3 etanolt .keverés közben éjszakán át visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén tartunk.. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, szűrjük, a szűrletből a reakcióterméket 2n nátriumhidroxid hozzáadásával viszkózus anyagként kicsapjuk. A vizes fázist dekantáljuk és éterrel kirázzuk. Az éteres fázissal a nyersterméket eldörzsöljük, ez ezután kikristályosodik. Éjszakán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk. A szűrletben az éteres fázist csekély mennyiségű vízzel leválasztjuk. A kristályifrakciót metanolból vagy acetonból átkristályosítjuk, op. kb. 185 C° (Kofler-készülék). Az éteres fázis bepárlási maradékát kis mennyiségű éterben feloldjuk, az oldatot lehűtjük, eldörzsöljük és egy ideig fürdőben állni hagyjuk. A kapott csapadék acetonból átkristályosítvi szintén kb. 185 C°-on olvad (Kofler-készülék). Mindkét kristályfrakciót egyesítjük, acetonban és kis mennyiségű metanolban oldjuk és éteres sósav hozzáadásával 197—200 C° olvadáspontú hidrokloridot kapunk, amely farmakológiai hatás szempontjából megegyezik az l.a) példa szerinti eljárásiban kapott ll-i(:2-idimetilamino-etoximino)-5,i6-dihidro-.di;benz-[!b,e]-azepin-i6-on-jhidrokloriddal. A hidrokloridokból nátriumhidrogénkarbonáttal felszabadított bázisok megegyező IR- és NMR-spektrumokkal rendelkeznek. Az itt ismertetett kiindulási anyagok esetén a reakcióterméket két anyagra sikerült szétválasztani, itt a sztereoizomer oximokról lehet szó. Az először kapott, átkristályosított kristályfrakciót acetonban éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk és metanol/acetonból átkristályosítjuk (op. 20.6-J2ÍO« C°). Ezután a hidrokloridot vízben feloldjuk, a bázist nátriumJhidrogénkarbonáttal lecsapjuk és acetonból átkristályosítjuk, op. 1(92—1194 C° (A. bázis). 5 Elemzési eredmény CiaHigNaCVre (345,8): számított C 69,88 H 6,il9 N 13,5!8 O 10,34 talált C 6:9,70 H 6,29 N 13,39 O 10,211 Az éteres fázisból kapott, átkriistályosított 10 kristályfrakciót a fentiekben ismertetett módon hidrokloriddá alakítjuk. Metanol/acetonból végzett kétszeri átkristályosítás után 215—217 C° olvadáspontú hidrokloridot kapunk. Az abból a fentiek szerint felszabadított 'bázis acetonból át-15 kristályosítva 192^-li94 C° olvad (B. bázis). Elemzési eredmény C18 H 19 N30 2 -re (345,8): számított C 69,88 H 6,19 N 13,58 talált C 69,51 H 6,27 N 13,42 20 A tiszta A. és B. bázisok olvadáspontjaival ellentétben a keverékpróba erős depressziót mutat. Sem a bázisokat, sem a hidrokloridokat nem tudtuk vékonyrétegkromatográfiásan elválasz-25 tani. A bázisok IR-spektrumai (KBr-ben) csekély eltérést mutatnak, az NMR-spektrumok csak a fenilprotonok tartományában térnek el. A farmakológiai hatásban az A. és B. bázisok hidrokloridjai nem mutatnak jelentős eltérést. 30 4.b) példa: 2,-Klór-i5,í6-dihidro-dibenz-[b,e]-azepin-6,ll-dionból (op.: kb. 300 C°) kiindulva kapjuk a 2-35 -klór-'ll-;(2-dietilamino-etoximino)-i5,i6-'dihidro-dibenz-jfbyej-azepin^ö-ont, op.: 190—198 C°. Elemzési eredmény C2 oH 22 eiN 3 02-re (371,9): számított C 64,59 H 5,96 N 11,30 Cl 9,53 40 talált C 64,50 H 6,24 N 10,95 Cl 9,24 A hidroklorid olvadáspontja 258—1260 C° (bomlás). 45 55 4.e) példa: l-Metoxi-5,6-dihid:rcHdibenz-[b,e]-azepin-6,;ll-dionból (op.: 254—2!5! 5 C°) kiindulva kapjuk az l-metoxÍHllj(2-dietilamino-etoximino)-5,6-dihidro-dibenz-(b,e]-azepin-6-ont, op.: (metanol/ace-50 ton) 178 C° i(Kofler-készüléken). A termék azonos az l.h) szerinti vegyülettel. 4.d) példa: 5-Propil45,i6-dihidro-dibenz-[b,e]-azepin-6,ll-dionból (op.: 138 C° Kofler-készüléken) kiindulva kapjuk az 5-propil-lll-i(2-dimeti3amino-etoximino)-5,!6j dihidro-dibenzH[b,e]-azepin-6-60 -ont; forrpont0 . 3 = 206—208 C°; a hidroklorid 185—188 C°-on olvad. Elemzési eredmény CaiHasNgOa. HCl-re (387,9): számított N 10,83 Cl~ 9,14 65 talált N 10,77 Cl" 9,57 4
