155190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5,6-dihidro-dibenz-(b,e)-azepin-6,11-dion-11-oxim bázikusan szubsztituált új származékainak előállítására
155190 alkilaminok reakcióképes észtereivel reagáltatjuk, ahol X a b) pontban megadott jelentésű, és R1 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy bázikusan szubsztituált —AJ-B1 alkilcsoport lehet, ahol A1 és B 1 a fenti jelentésű, vagy d) az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 = R 2 = R 1 ' 2 , oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű 5,6-dihidro-dibenz-[b,e]-azepinJ 6,lil-dion^ll-oximokat — ahol R3 és R 4 a fenti jelentésű — a (IX) általános képletű hidroxialkilaminok reakcióképes észtereivel reagáltatjuk, ahol X a b) pontiban megadott jelentésű, és R1' 2 bázikusan szubsztituált —A1 ' 2 B 1 ' 2 alkilcsoportot jelent, A 1 ' 2 a fenti A1 és A 2 és B 1 ' 2 a fenti B 1 vagy B 2 jelentésű. Az a) pontban leírt oximképzést szabad hidroxilaminokkal vagy ezeknek a hidroxilaminoknak a sóival, pl. hidrokloridjaival is elvégezhetjük. Oldószerként előnyösen alkoholokat és/ vagy piridint alkalmazunk. Az oxim oxigénjének a b) pontban leírt alkilezését előnyösen alkoholokban, egyenértékű alkálialkoholát jelenlétében végezzük. Az amid hidrogénjének a c) pontban leírt alkilezése során a laktámokat előnyösen lúgos anyagokkal, így pl. nátriumamiddal vagy nátriumhidriddel, nátrium- vagy káliumalikoholátokkal vagy káliumkarbonáttal alkálisókká alakítjuk közömbös oldószerben, majd a sókat alkanolok, ill. hidroxialkilaminok reakcióképes észtereivel kezelj ük. Közömbös oldószerként előnyösen alifás, aliciklusos és alifás-aromás étereket, így dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy anizdlt használunk. A d) pontban leírt oxim és amid egyidejű alkilezését elvileg azonos módon végezzük. Általában az átalakításokat visszafolyató hűtő alatt többórás forralással végezzük. A találmány szerinti eljárás magában foglalja az (I) általános képletű dibenz-azepindion-oximok gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítását is szervetlen savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, továbbá szerves savakkal, pl. tejsavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek állatkísérletben erős antikataleptikus, központi- és perifériás antikolinergiás hatást mutatnak. Fokozzák a noradrenalin és adrenalin hatását, és egyéb központi hatások sorozata révén erős, hatékony antidepresszánsok. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák segítségével közelebbről ismertetjük. 1. példa: 1 g (0,043,5 grammatom) nátriumot 150 cm3 etanolban oldunk, 9,9 g (0,0415 mól) 5,6-dihidro-dibenz-{b,e]-azepin^6,ll-dion-ll-oximot adunk hozzá, forrásig melegítjük, majd keverés köziben 5,9 g (0,i043!5 mól) 2-dietil-amino-etilkloridot csepegtetünk az elegyhez. Ezután az elegyet éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel és éterrel elegyítjük. Az éteres fázist elválasztjuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljiuk. A maradék kikristályosodik, és kis mennyiségű éterből átkristályosítható. Ily módon 5,6-dihidro-l'lH(2^dietil-amino-etoximino)-di-5 benz-[b,e]-azepin-6-ont nyerünk, amelynek olvadáspontja: 143 C° (Kofler-készülékben). Elemzési eredmény: ^gH^N^-re (337,4): számított C 71,19 H 6,ß7 N 12,45 10 talált C 70,73 H 6,92 N 12,24 A hidroklorid előállítható oly módon, hogy acetonos közegben éteres sósavat adunk a termékhez. Olvadáspont (metanol/aceton): 2)30—,232 C° 15 (bomlás közben). Elemzési eredmény: C20 H 23 N 3i O 2 • HCl-re (373,9): számított N 11,24 Cl" 9,48 talált N 11,30 Cl" 9,58 20 Az 1. példa szerinti eljárással még a következő vegyületeket állítottuk elő: a) 5 ,6-dihidro-l lH(2-dimetilamdno-etoximino)-dibenz-[)b,e]-azepin-i6-on; olvadáspont 160 C° 25 (Koflernkészülékben). Elemzési eredmény C18 H 19 N 3 0 2 -re (345,8): számított C 69,88 H 6,19 N 13,58 talált C 70,30 H 6,18 N 13,31 30 A hidroklorid olvadáspontja (metanol/aceton): 1816—169 C°. b) 5,6-dihidro-llH(2-piperidino-etoximino)-dibenz-[b,e]-azepin-6-on; olvadáspont (éter/petrol-35 éter): 161—162 C°. Elemzési eredmény C21 H 23 N 3 i0 2 -re (349,4): számított C 72,18 H 6,63 N 12,03 talált C 72,2! H 6,59 N 11,66 40 A hidroklorid olvadáspontja (metanol/aceton): 244—!247 C° (bomlás közben). c) 5,6-diihidro-l 1 -i(,3-dime í ilamino-propoximi-45 no)-di1 benz-[ i b,e]-azepin-6-on; a hidroklorid olvadáspontja (metanol/éter): 250—253 C° (bomlás közben). Elemzési eredmény C19 H 21 N 3 0 2 -HCl-re (359,9): 50 számított C 63,41 H 6,16 N 11,68 C~ 9,85 talált C 63,33 H 6,29 N 11,40 Cl" 9,88 d) ll^(2-metil-3-dirnetilamino-propoximino-i5,6--dihidro-dibenz-i[b,e]-azepin-6-on; a hidroklorid 55 olvadáspontja (aceton) 197—200 C°. Elemzési eredmény C29 H 23 iN 3 ;0 2 • HCl-re (373,9): számított N 11,24 Cl- 9,48 talált N 11,23 Cr 9,56 60 e) 1 l-(2-morf olino-etoximino)^5,6-dihidro^dibenz-i[b,e]-azepin-6-on; olvadáspont (metanol) 190 C° (Kofler-készülékben); a hidroklorid olvadáspontja (metanol/éter) 265—267 C° (bomlás 65 közben). 2
