155145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta-10alfa-szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 155145 8 tok elő. A Vilsmeiar-reakoióriál 3-alkoxi-3,5--dién-9'|#,10a-szteroidot dimetilforanamiddal és foszgénnel reagáltatunk. A közbenső termeikként képződött iminiumvegyület hidrolízisével kapjuk a megfelelő 6-fommil-3^alkoxi-3,5--diént. A [megfelelő 64iidroximetil-3-alkoxi-:3,S-diánt katalitikus vagy nátrium-, ill. litiumlhidriddel végzett redukció által kapjuk. Ha ezt a vegyületet híg vizes savval kezeljük, az enoléter-csoport hidrolízist szenved és a 6-lhidroxiimetilcsopoirt ugyanakkor dehidrogéneződik. A művelet kivitelezését rövddszénláncú alkoholban, pl. inetanollban, főként vizes, hígított eoetsiaivas vagy sósavas és kénsavas közegben valósítjuk meg. ad b) A (II) iképletű vegyület úgy állítható elő, hogy 3Jaciloxi-í5-ddhidro-9/J,'10tt-szteroidot vagy S-hidroxi-^S-dehidro-Q/JjlíOla-szteroidot vagy 3--cikloetiléndioxiJ5-dehidro^9/S,jl0a-szteroidot epoxidálunk, imajd a keletkező 5ß,6!a-oxido-szteroidot metilimagnéziiumlhaloigeniddel reagáltatjuk. A Grignard reakció nyerstermékét acetsavban káliuimibifcromáttal oxidáljuk és így közvetlenül átalakítható a (II) képletű vegyületté. A dehddrogénezési reakció megfelelő oldószerben tionilkloriddal, p-toulolszulfonsavval végezhető [Grafoer, J. Org. Clhem., 27, 2634 (10612)]. ad d) A (IV) képletű vegyületek úgy állíthatóik elő, hogy az ,,oxo"-reakciót a 3-aoetoxi-5-dehidro-J9i/9,10a-szteroidokra alkalmazzuk. Ebben az esetiben 3-a!cetoxi^5-déhidro-9/3,10a-szteroidot kolbaltkarlbon.il jelenlétéiben szénnionoxiddal és hidrogénnel reagáltatunk. Ez 6/?-lhidroximetil-5/S(H)-©/?,ilOa-szteroidhoz vezet. Ezt a vegyületet a megfelelő 6/3-jódmetil-5i/?H-9)/9,10a-szteroidon, a megfelelő 6yS-dimetilaminometilén- és a megfelelő 6/?-dimetilamkiometil-iN-oxidon keresztül a kívánt 6-imetil-vegyületté alakítjuk át. Ez a vegyület izomerizálás és hidrolízis által a megfelelő 3-lhid!roxi-5-dehidro-6-metilvegyületté alakítható át. ad e) Az e) alatt leírt reakció a kiindulási anyagok tekintetében csekély változtatást jelent a d) alatt leírt reakcióhoz képest. E kiindulási anyagok jj(V) képlet szerint] az előző bekezdésben leírt „oxo"-eljárás szerint állíthatók elő, amelyet azonban itt a megfelelő 3-acetoxi-vegyület helyett egy ketalizált 3-keto-! 5^dehidro-9/?,!lOa-szteroid!ra alkalmaznak. ad f) 6-dehidrokötés közvetlen bevitele könnyen keresztül/vihető klórozott benzokinonokikal, pl. klór Janillal vagy 2,3-diklóir-5 ,6-diciano-lbenzokinonnal (D.D.Q.) hidirogénklorid jelenlétében, szükség esetén ismert oldószerben. ad g), h), i) Az aláibíbiaklban az illető bekezdésekben leírt reakcióik mind egy 6-dehidrokötés bevitelére vonatkoznak és közvetett 6-dehidrálási reakcióknak tekinthetőik. ad g) Ai(VII) képletű vegyületek úgy alíthatok elő, hogy egy 3-keto-4-ddhidro-6-metil-9/?,:10)a-szteroidot enolalkilezünk vagy enolacillezünk pl. dioxánbam vagy benzolban alkiloTtoformiáttal, amely katalizátorként p-toluólszulfonsavat tartalmaz vagy izopropenilacetáttal, amint azt később k) alatt ismertetjük. ad h) Az 1-szénatomra kettős kötést szeléndioxidos dehidrálás útján 2,3-diklár-5,6^dicianobenzokinon segítségével dioxános közegben vihetünk be, ha a dioxánlba szükség esetén kb. 1 pro mill térfogat sósavat adagolunk. ad i) Ezen reakció kiindulási anyagai úgy állíthatók elő, hogy egy S-keto-e^dehidro-'ß-metiil-9:/?,!10öf-szteroidot enolacilezőszerrel reagáltatunk, úgyhogy a megfelelő 3,5-dién^3-aciloxivegyület képződik, melyet vagy alkalmas halogénezőszereklkel, pl. klórral, brómimal vagy klór-, ill. brómszukcinimiddel vagy peraawal hozunk reakcióba. A halogénatom vagy a hidroxicsoport a 6-szénatomról dehidrohaloigénezőíszerrel, mint tercier aminoklkal (piridin, kollidin, dimetilanilin), ill. dehidrálószerrel, um. tionilkloriddal vagy p- toiuolszulfonsaivval hasítható le. ad j) Ezen reakció kiindulási anyagai a fent a) alatt leírt módon állíthatók elő. ad k) A 3-keto-4-dehidrorendszer megfelelő enolaoilálása p-toluolsziullfónsav vagy kénsav katalizátor jelenlétében benzolban oldott izopropenilacetáttal vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében ecetsavanhidriddel végezhető el. 3-alkoxi-3,!5-dehidiro-írendszer azáltal keletkezhet, hogy a 3-ketoj4-dehidro~vegyületet, amely p-toluolszulfonsavat, mint katalizátort tartal-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ad c) A (III) képletű vegyületek, melyek ketalizált 3-keto^csoportot 'tartalmaznak, úgy állíthatók elő, hogy ketalizált 3-fceto-5-dehidro-9/í, lOtt-szteiroidot epoxidálunk, majd hidrolizáljuk 35 a terméket, úgyhogy olyan vegyület keletkezik, amely a B) képletű szerkezetet tartalmazza. Azután ezt a vegyületet oxidáljuk, ezáltal megfelelő 6-lketovagyületet kapunk, melyet ímetilmagnéziumhalogeniddel reagáltatva Grignard 40 reakciónak vetünk alá. A (III) képletű vegyületek, melyek SUketo, 5/?OH, 6/JQH, 6^0Hs rendszert tartalmaznak, az alábbi módon nyerhetők: 3^acetoxi^5-dehiid:ro-9/?,llO,GHSzteroidot valamilyen persawal reagál- 45 tatunk, majd a képződött epoxidot perklórsav katalizátor felhasználásával felnyitjuk, úgyhogy 3-acetoxi-5/?,'6ia-diol áll elő. A triolmonoacetát oxidációja nátriumibikrofmáttal ecetsaviban adja azután a megfelelő 6-lketo-rvegyületet. 5 " A megfelelő 3,5iy9,:6ia-trihidiroxi, -1 6i)í?Hmetiil-9/?,!li0iff-szteroidot metiknagnéziuimlhaloid feleslegével végzett reakcióval, majd a Grignard-eljárás szerinti hidrolizissel kapjuk. Az így nyert vegyület oxidáció után a megfelelő 3-oxovegyü- 55 letet adja. 4
