155104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású fentiazin-származékok előállítására
5 155104 6 nal extraháljuk, majd oldószermentesítés után a maradékot vákuumban desztilláljuk. A kapott i3-metoxi-'li0-(2!'-:metil^3'-kliór!propil)-fentiazin súlya 213 g (66,7%). Pp.: 0,2 Hgmm-en 150— 160 C°. ;3. 199,2 g <1 mól) fentiazint feloldunk 200 mi dimetilformamidban, majd 60,0 g (1,5 mól) nátriumhidroxidot adagolunk hozzá keverés közben, végül 143,4 g (1 mól) bróm-klór-etánt öntünk a reakcióelegyhez, miközben a belső hőmérséklet 40—50 C°-ig emelkedik. Ezen hőmérsékleten kevertetjük két órán át, majd vízre öntjük a reatocióelegyet. Diklóretánnal extraháljuk a vizes fázist, és az oldószer ledesztillálása után kapunk 220,1 g (84,2%) 10-(2'-klÓ!retil)^fentiazint, op.: 94—,95 C°. 4. Egy készülékbe bemérünk. 99,8 g (0,5 mól) fentiazint, 60 ^ ml dimetilformamidot, 30 g (0,75 mól) nátr'iumhidroxid^port és 100 g (0,636 mól) l-bróm-3-klór-propánt. Az elegyet keverjük és az erős hőíejlődés miatt hűtéssel maximum 50 C°-on tartjuk. Amikor már a reakcióhő nem fedezi az 50 C°-os hőmérséklet tartásához szükséges hőmennyiséget, még V2 órán át fűtéssel 50 C°-on tartjuk. Az elegyet vízre öntjük, toluollal extraháljuk, majd az oldószert szárítjuk. Bepárlás után 246 g (89,0%) l!0H(3'-klór-p!ropil)-lfentiazint nyerünk. Op.: 57— 59 C°. 5. 310,13 g (1 mól) 3-klór-10-(y-klórpropil)-Jentiazin és 299 g (2,27 mól) N-hidroxietil-piperazin elegyét 1000 ml metil-etil-ketonban visszafolyató hűtő alatt forralva reagáltatjuk 8 órán át. Vízreöntés után 3X200 ml diklóretánnal extraháljuk, a diklóretános oldatot szárítás után oldószermentesítjük. Maradék 343 g (86%) 3-kló;r-10-[3, -{l"-y ő-hidroxietil-4"-piperazinil)-propil]Hfentiazin. Op.: 94—96 C°. 6. 319,86 g (1 mól) 3-metoxi-10-'(2, -metil-3'-kló;rpropil)-fentiazint 49,5 g (1,1 mól) dimetilaminnal reagáltatunk 900 ml etanolban nyomás alatt. Az elegy hőmérsékletét néhány órán át 80—90 C°-on tartjuk, majd az oldószer ledesztillálása után a maradékot 500 ml benzolban felvesszük, és 4X100 ml vízzel neutrálisra mossuk, szárítás után oldószermentesítjük. így 256,15 g (78%) 3-metoxi-10-H(2'-metil^3, -dimetilaminopropil)^fentiazint nyerünk. Op.: 101— 102 C°. 7. 22,4 g (0,1 mól) 2-ciano-fe:ntiazint 25 ml dimetilformamidot és 6,4 g (0,16 mól) finoman porított nátriumhidroxidot homogenizálunk, majd keverés közben az elegyhez csepegtetünk 26,:8 g (0,17 mól) l-bróm-3-klóir-propánt úgy, hogy az elegy hőmérséklete 40 C° alatt maradjon. A teljes mennyiség beadagolása után 30 percnyi 40 C°-os utóreakciót követően a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük. A fázisokat benzollal extraháljuk, a benzoics oldatot izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, majd 26 g (0,2 mól) N-hidroxietil-piperazint adunk hozzá és az oldatot néhány órán át visszacsepegő hűtő alatt {forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után 32 g bázis a maradék, amelyből metánszulfonsavval sót képezünk. A kapott 10-i(l'-hidroxietil-4"piperazinil-pix>pil)-2Htian4fentiazin dimetánszulíonát 239—240 C°-on olvad. 5 i8. 30,6 g (0,1 mól) 2-dimetilszuMamido-fentiazint, 30 ml dimetilformamidot és 6 g (0,15 mól) finomra őrölt nátriumhidroxidot, 26,8 g (0,17 mól) l-bróm-3-klór-propánt a 7. példában leírt módon reagáltatjuk, majd a kapott oj-halogén-10 -alkiinfentiazint kinyerés nélkül ugyancsak a 7. példa szerint amináljuk 26 g (0,2 mól) NHhidroxietil-jpiperazinnal. Az így nyert termékből fumársav etilalkdholos oldatával sót képezünk. 34,1 g (50,25%) 10-(l'-metil-4'-piper-15 azinil^propil)-2-dimetilszulfo:namidoHfentiazin difumarát keletkezik. Op.: 182 C°. Szabadalmi igénypontok: 20 1. Eljárás az (I) általános képletű gyógyhatású fentiazin származékok, amely képletben R hidrogént, klórt, triifluormetil-, metoxi-, cián-, vagy dimetilszulfonamido-csoportot jelent, A je-25 lentése 2—4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú alkilén-gyök, Z pedig dimetilamino-, rövidláncú alkil-, vagy hidroxialkil-gyökkel helyettesített piperazino-csoportot képvisel — valamint sóik előállítására, azzal 20 jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű fentiazint — ahol R jelentése a fentieknek megfelelő — dimetilformamidban, alkálihidroxidok jelenlétében célszerűen 20—80 C° hőmérsékleten (III) általános képletű dihalogén-35 alkánnal reagáltatunk, — a képletben A jelentése a fentivel egyező, X és Y halogént, előnyösen különböző halogént jelent — majd az így nyert (IV) általános képletű co-halogén-alkilfentiazin-származékot, előnyösen annak 40 kipreprapálása nélkül — R, A és X változatlan jelentésű — adott esetben (V) képletű toázikus jellegű vegyülettel, ahol Z jelentése a fentivel megegyező, reagáltatjuk és célszerűen a kapott terméket valamely savval gyógyászatilag alkal-45 rnas sóvá alakítjuk át. 1. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű fentiazin és (III) dihalogénalkán reak-50 cióját célszerűen 20—60 C°-on 2—4 óra alatt hajtjuk végre. 3. Az 1—2. igénypontok szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy valamely 55 (II) általános képletű fentiazin és (III) dihalogén-alkán reakcióját alkálihidroxid, előnyösen nátriumhidroxid jelenlétében végezzük ' 4. Az 1—3. igénypontok szerinti eljárás kivi-60 teli módja, azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) képletű fentiazint 1—1,7 mól (III) dihalogénalkánnal reagáltatunk. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti 65 eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy 3
