155051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 155051 4 reakciót megfelelő hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralása mellett végezzük el. Az (I) képletű vegyületek a gyógyászatban izomrelaxáns, szedatív és an tikon vulzív hatású készítmények formájában nyerhetnek felhasználást. Az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szervetlen és szerves savakkal képezett addiciós sóikká alakíthatók. A sóképzéshez pl. hidrogémbromid, sósav, kénsav, citromsav, aszkorbinsav és hasonlók alkalmazhatók. A készítmények hatóanyagként a szabad bázist vagy a sókat tartalmazhatják és pl. parenterális, vagy enterális adagolásra alkalmas, a gyógyászatban szokásos formákban készíthetők ki (pl. elixirek, tabletták, kapszulák, szuszpenziók, kúpok és hasonlók). A készítmények adagolása egyénenként megállapított dózisokban történhet. Eljárásunk részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C -ban értendők. 1. példa: 5 g (21,5 millimól) 2-amino-5-klór-benzoíenon és 13,7 g (64,5 millimól) dietilaíninomalonáí-hidroklorid 30 ml piridinnel képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 20 órán át forraljuk. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk. A diklórmetános oldatot mossuk, szárítjuk, majd bepároljiuk. A visszamaradó olajat kevés benzolban oldjuk és szilíkagél-oszlopon (100 g) kromatografáljuk. A benzoics frakciót elöntjük és ezután eluálószerként étert alkalmazunk. Az éteres frakciók, bepáriása után fehér prizmák alakjában 7-klór-l,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-etilkarboxilátot kapunk. A terméket diklórmetán-etanol elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 1,5 g. Op. 223—228 C°. 2. példa: 2,5 g (10 millimól) S-klór-a-metilamino-benzofenon és 6,3 g (30 millimól) dietilaminomalonát-íhidroklorid 30 ml piridinnel képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 20 órán át forraljuk. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk. A diklórmetános oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 2X100 ml forró hexánnal kezeljük. A hexános frakcióikat elöntjük. Az olajat kevés benzolban oldjuk és 100 g kovaföldön kromatografáljuk. A benzolos frakciókat elöntjük, majd eluáiószerként étert alkalmazunk. Az oldószer ledesztülálása és a maradék metanolos átkristályosítása után 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l ,4jbenzodiazepin-3-etillkarboxilátot kapunk. Kitermelés 0,1 g. Op. 183—194 C°. A fent ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületek is előállíthatók: 7-klór-l ,,3-dihidro-2 -oxo-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-3-nietiI-karboxilát, op.: 226 C° (színtelen kristályok metanolból); l,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-2H-il,4-benzodiazepin-3-eül-karboxiiát; op.: 226 C° {színtelen kristályok etilacetátból); l,3-dihidro-7-metiI-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzxD-diazepin-3-etil-karboxilát, op.: 280 C° (sárgás kristályok); l,3-di'hidro-7-nitro-2-oxa-5-fenil-2H-l,4~.benzodiazepin-3-etil-karboxilát, op.: 271 C° (világossárga kristályok etüacetátból). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és savakkal képezett addiciós sóik előállítására (mely képletben Rx jelentése hidrogénatom., nitro- vagy kis széna tomszámú alkil-gyök ; R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-gyök), azzal jehemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű aniiiioinalonáttal vagy annak sójával hozunk reakcióba és a kapott terméket kívánt esetben savval képezett addiciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben RÍ jelentése hidrogénatom. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben Rx jelentése klóiratom; R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-gyök és az aminomalonát komponensben levő alkil-gyökök etil-csoportok. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítás] módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót inert szerves oldószer jelenlétében végezzük el. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy inert szerves oldószerként valamely amint alkalmazunk. 6. Az előző igénypontok, szerinti eljárás továbbfejlesztéseként eljárás izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzív hatású gyógyászati készítményak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű benzodiazepin-10 15 20 25 S0 ;5 40 45 50 55 2
