155020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-nor-androsztánsor delta4,9,11-tirénjeinek előállítására

f 5 éteres közegben, vagy valamilyen telítetlen alifás szénhidrogén alkálifémvegyületével, pl. acetilénnátriuimmal végezzük. Ez utóbbi esetben 17;a-Jhelyzetibe a megfelelő széríhidrogén-gyököt visszük be. A 17-oxoesoport redukciójánál célszerűen a 3-oxocsoportot előbb vé- 5 deni kell, ami oximokká való átalakítással érhető el. A találmány az eljárás azon kiviteli módjaira is kiterjed, amelyeknél valamely eljárási lépésben közbenső termékként nyerhető ve- 10 gyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket lefolytatjuk, vagy az eljárást valamely lépésiben megszakítjuk, vagy. a kiindulóanyagokat a reakció közben képezzük. A- kiindulóanyagok nagyrészt ismeretesek. 15 Az új kiindulóanyagok ismert módszerek szerint állíthatók elő. így pl. a 7a-helyzetben metilesoporttal helyettesített kiindulóanyagok a leírt 7a-imetil-ösztratriénekből a csatolt reakcióvázlat szerint állíthatók elő. 20 A jelen eljárás szerint előállítható 17-oxigénezett 3-oxo-7a-metil-zl4

'

9

'

11

-19-nor-androsztatriénék új vegyületek. Különösen kiemeljük az I általános képletű vegyületeket, amelyek- 25 ben R egy oxocsoport vagy egy szabad vagy észterezett vagy éterezett /?-ihelyzetű hidroxil-csoport és hidrogénatom, ill. telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy helyettesített, rövidszénláncú alifás szénhidrogéngyök. Az 30 észterezett vagy éterré alakított hidroxil-csoportok és a 17ioshelyzetű szénhidrogéngyökök főként a bevezetőben említettek lehetnek. Az új vegyületeknek a 7-Hhelyzetben helyettesítetlen 17-oxigénezett 3-oxo-/l4'

9

'

11

-19-nor-iandrosztatriénekhez képest még nagyobb androgen és anábolikus, antigonadotrop és gesztagén hatásuk van. Ezenkívül kifejezett antihiperkoleszterinemikus hatást is kifejtenek. A gesztagén hatás különösen oly vegyületeknél fokozott, amelyben R hidroxil-csoportot és egy telítetlen alifás szénhidrogéngyököt, mint egy helyettesítetlen vagy helyettesített etinil- vagy propinil-csoportot jelent. Különösen kiemeljük a i3-oxo-7aHmetil-17i/?-íhidroxi-/(*'9

'

1:

i-19-nor^and- 45 rosztatriént és rövidszénláncú • alifás savakból levezethető észterszáinmazékait, pl. az acetátot, a trimetilacetátot, a propionátot, valerátokat és butirátokat, de az aralifás savakból, -mint fenilpropionsav vagy egyes magasabb alifás savakból, u.m. kaprinsav, undekánsav, laurinsav, undecilénsav, leszármaztatható észterek is igen hatékonyak. Megemlítjük külön a 3-oxo-7a-1

metil-17^-Jhidroxi-zí

4

'

9

'i

1

-l

19-nor-íindrosztatriént, amely H^helyzetben rövidszénláncú alifás csoportot, mint rövidszénláncú alkil-, pl. metil-, rövidszénláncú alkenil-, pl: allil- vagy rövidszénláncú alkinil-, pl. etinil-csoportot. tartalmaz és ezeknek az imént említett észter- 60 származékait. A 3l

,!l7-dioxo-7ia-imetil-z(

4

'

9

'

11

-19-nor^androsztatrién fontos közbenső "termék a fentemlített 3-oxo-17/?4iidroxi-7a-metil-/14

'

9

'

11

-19-nor-androsztatrién és származékainak előállítása- g5 nál, melyekben 17a-helyzetiben szénhidrogéngyök van. A 17-oxocsoport átalakítása ez utóbbi vegyület 17-ihelyzetű szubsztituenseivé a fent leírt módon történik. A jelen találmány kiterjed az olyan emberi vagy állatgyógyászatban alkalmazásra kerülő gyógyászati készítmények előállítására is> amelyek hatóanyagként az új, .fent leírt vegyületeket, elsősorban a 17-oxigénezett 3-oxo-7a-metil-zJ4

'

9

'

11

-l

l

9-nor-androsztatriéneket tartalmazzák. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok használhatók, amelyek enterális, pl. orális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmasak. A megfelelő hordozóanyagok fontos jellemzője az, hogy az új vegyületekkei nem. lépnek reakcióba, pl. víz, zselaítin, laktóz, keményítő, magnéziuimsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok,; gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és egyéb ismert gyógyszerhordozó anyagok alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények tabletta, drazsé, kapszula formában, vagy folyós vagy félig folyós formában mint oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök vagy krémek készíthetők ki. Adott esetben a gyógyászati készítményeket sterilizáljuk és/vagy adalékanyagokkal, u.im. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeáló-szerekkel, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókkal vagy pufferanyagokkal kezeljük. Egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az új vegyületek más hasznos vegyületek előállításánál kiinduló termékként is értékesíthetők. A találmányt a következő példákban közelebbről szemléltetjük. 1. példa: 6 g 3-oxo-17/?-ibenzoiloxi-zJ5(1

»):

9

<

11

)-19-nor-androsztadién 120 ml metilénkloridban képzett oldatához keverés és hűtés jég-metanollal) közben 3,36 g 85%-os m-klórbenzoesavat adunk. 30 percnyi keverés után a keveréket —8 C°-on még 6 óra hosszat állni hagyjuk, majd 300 ml 2 n szódaoldatra öntjük. Ezt toluollal háromszor extraháljuk és a szerves kivonatokat négyszer 200—.200 ml 2 n szódaoldattal • és háromszor vízzel mossuk. A szárított és vákuumban- bepárolt szerves oldatok maradékát metilénklorid^éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk, amikoris 5,4 g a kiindulóanyag monoepoxidjaiból álló kristályos elegyet kapjuk. A termék olvadáspontja kb. 151—157 C°. Az anyalúgot 30 g Florisil-on kroimatografáljuk, utána a toluol-etilacetát (19:1) eleggyel eluált kristályos frakciókat metilénklorid-éter-pentán-elegyből átkristályosítjuk. Ilyenkor 270 mg-nyi nem egységes A kristályos terméket kapunk, amelynek IR-spektruma egy hidroxilsávot és az ultraibolyáiban kib. 230, . m/inál abszorpciós sávot mutat. Az így kapott kristály elegy oldatát,, 2,4 ml metilénkloridban és 9,6 ml absz. éterben keverés közben 0,48 3