154993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-es helyzetben szubsztituált ösztraktrién-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. IX. 01. (RO—411) Franciaországi elsőbbsége: 1965. IX. 03. Közzététel napja: 1968. II. 27. Megjelent: 1969. III. 15. 154993 Szabadalmi osztály: 12 o 25 Nemzetközi osztálj C 07 cö Decimái osztályozás: Feltalálók: Nedelec Lücien kutatómérnök, Clichy-sous-Bois, Gase Jean-Claude kutató, Bondy, Franciaország Tulajdonos: Roussel Uclaf cég, Párizs, Franciaország Eljárás 7-es helyzetben szubsztituált ösztratrién-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás 7-es helyzetiben szubsztituált új öisztratrién-származékok előállítására. Közelebbről: a találmány tárgya eljárás. (I) általános képletű új 7a-metilezett ösztratriénszár-mazékok előállítására, amely képletben R hidrogénatomot vagy aeilgyöfcöt és X telített vagy telítetlen szénhidrogéngyököt jelent. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek jelentős hormonális tulajdonságokkal rendelkeznék. így a 3-oxo-7a,17a--dimetil-17/3--hiidroxi-ösztra-4,9,ill-trién jelentős androgen és nagyon intenzív, anabolizmust elősegítő tulajdonságokat mutat. Ezenkívül a 17-alkilezett androgen és anabolizáló vegyületekhez viszonyítva jelentős előnye, hogy csak nagyon gyenge májártaknat mutat. Hosszabb ideig kezelt üregi nyulakon a széruím-transzaminát-tartaloninak csak 'csekély mértékű megváltozását •, állapították meg. Ebből következik, hogy gyakorlatilag kizárt a májcitolizis veszélye. A 3-oxo-7a-metil-17a-etinil-17/?-hid!roxi^ösztra-4,i9,l:l-trién jelentős híipokoiesztérolérniás tulajdonságokat és emellett erősen . enyhített mértékű ösztrogenicitást mutat, ami lehetővé teszi, hogy hosszabb ideig alkalmazzuk az embergyógyászatban nemkívánatos mellékhatások nélkül. Áz Allen—Doisy meghatározással mért patkány-egység jóval 5 mg felett van. Továb-2 bá az anyag állatokon kedvező hatást gyakorol a termékenység csökkentésére. Végül a 3-oxo-7ia-metil-47a-etinil-r7/5-hidroxi-ösztra-4^1H-trién nagyon intenzív antiösztrogén tulajdonságokat mutat. Feltételezhető, hogy ha a 3-oxo-li7a-(hidrokarbonil—ösztra-4,:9,:ll-trién molekulájának; 7-es helyzetéibe metálcsoportot viszünk be, az :alapmolskula fiziológiai hatásának módja jelentősen megváltozik. A hatásintenzitást ennek, a szubsztituensnek a bevitele nem változtatja meg, de a hatás módja változik az androgen vagy ösztrogén hatások csökkenése vagy teljes eltűnése folytán a 17-es helyzetiben levő szénhidrogén-helyettesítő szerint. A találmány érteiméiben úgy állítjuk elő az (I) általános képletű új vegyületeket, hogy egy 5-alkilénketál-l 7/^aoiloxi-desz-A-ösztra-9 (ll)-ént hidratálunk, a képződő 5-alkilénketál-1 la-hidroxH 7/i-aciloxi-desz-A-ösztránt elkülönítjük és savas hidrolízisnek vetjük alá. Az így kapott 5-oxo-llia-ihidroxij17/S-aciloxi-desz-A-ösztránt formilezzük,, majd a kapott 5-oxo-lila-formiloxi-17y3-aciloxi-desz-A-ösztránban brómozószerrel, majd brómjhidrogént lehasító szer segítségével a 6—7 helyzetben kettős kötést alakítunk ki, adott esetben az 5-oxo-lila-formiloxi-17/3Haiciloxi-idesz-A-iöszi tra-6-'én 11-és helyzetű észteresoportját alkáMfémfcarbonáttal vagy — hidrogénkarbonáttal elszappanosítjuk, , 154993
