154958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok, valamint ezekből gyógyászati készítmények előállítására
3 A találmány szerinti. új vegyületek értékes farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, és a központi idegrendszerre gyakorolt . depresszáns hatékonyságuk folytán széleskörű felhasználást nyerhetnek. A találmány szerinti vegyületek közelebbről pszichotrop és neuroleptikus hatékonyságúak. A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyület megfelelően kiválasztott reakcióképes észterét — ahol Y jelentése a fentiek szerint definiált Ar vagy Ar3-csoport — egy IV általános képletű megfelelően kiválasztott vegyülettel kondenzáltatjuk — ahol Z jelentése a fentebb definiált Ar1 vagy Ar2 csoport. A Z csoport kiválasztása természetesen a III általános képletű vegyület Y csoportjától függ. A kondenzációs reakciót bármilyen megfelelő szerves oldószerben, így pl. aromás szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban, xilolban és hasonlókban, rövidszénláhcú alkanolban, pl. etanolban, propanolban, butanolban és hasonlókban, és rövidszénláncú aükanorfban, pl. acetonban, butanonban,' 4-metilJ2-pentanonban és hasonlókban lehet lejátszatni. Magas hőmérsékleteket előnyösen alkalmazhatunk a reakciósebesség megnövelése céljából. A IV általános képleíö kiindulási vegyületek előállítása céljából az V általános képletű l-R-4--píperidont — ahol R jelentése benzil- vagy alkoxi-kartbonil-gyök — a VI általános képletű, megfelelően szubsztituált fenil-lítium-vegyülettel kondenzáltatjuk. Az így nyert VII általános képletű adduktot vízzel való keverés útján a megfelelő VIII általános képletű hidroxil-származékká alakítjuk. Amikor R benzil-gyököt jelent, az említett VIII vegyületet akár bázikus alakjában, vagy ha ezt követően megfelelő szervetlen Vagy szerves savval kezeljük, savas addíciós alakjában (Villa) ezután debenzílezzük, pl. olyan módon, hogy hidrogénezzük palládiumos csontszén fölött, és így a kívánt, IV általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. Amikor R jelentése alkoxi-karbonil-gyök, a védő R csoportot úgy távolítjuk el, hogy a VIII általános képletű vegyületet megfelelő alkáliával, például káliumhidroxiddal hevítjük, és így a kívánt IV általános képletű vegyületet kapjuk. A VI általános képletű fenillitium-vegyületét célszerűen úgy kapjuk, hogy egy megfelelően helyettesített fenil-halogenidet alkil-lítiummal kezelünk. Ezeket a reakciókat a csatolt rajz 1. reakciósémáján adjuk meg. A IV általános képletű kiindulási vegyületek előállításának egy másik módja abban áll, hogy egy IX általános képletű l-R^4jpiperidont — ahol R jelentése a fenti —, pl. l-(etoxi-karbonil)-4-piperidont vagy l-benzil-4-piperidont egy megfelelően szubsztituált, X általános képletű fenil-magnéziumhalogeniddel kondamzáltatunk Grignard^reakeioban. Amikor R alkoxi-karbonil-csoportot jelent, az így kapott VIII általános képletű l-R-44iidroxij4-Z-piperidm 1-ihelyzétű R Védőcsoportját úgy távolíthatjuk el, hogy 4 a vegyületet megfelelő alkáliával, pl. káliumhidroxiddal hevítjük, és így a kívánt IV általános képletű kiindulási vegyülethez jutunk. Amikor R jelentése benzil-csoport, a VIII álta-5 lános képletű vegyületek ezután debenzilezzük, pl. olyan módon, hogy palládiumos csontszén fölött hidrogénezzük, és így a kívánt IV általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. A fentebbi reakciókat a csatolt rajz szerinti 2. re-10 akeiósémával adjuk meg. A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy NC—CH 2—CH 2 —CH 2 —OH 15 képletű hidroxi-propil-nitril egy reaktív észterét egy IV általános képletű 4-hidroxi-4-Z-piperidinnel reagáltatjuk, ahol Z jelentése a fentebb definiált Ar1 vagy Ar2 csoport. Az így 20 nyert XI általános képletű lj(3-eiano-propil)-4--hidroxi-4-Z-piperidmt egy Y-^Mg—halogén 25 általános képletű, megfelelően szubsztituált fe. nil-magnézium-halogeniddel . melegítjük Grignard-reakcióban, ahol Y megfelelően kiválasztott, fentebbi jelentésű Ar vagy Ar3 csoport, melynek kiválasztása természetesen attól függ, g0 hogy a IV vegyületben mi a Z-csoport jelentése. A találmány szerint vegyületeket és azok előállítási módjait részletesebben az alábbi kiviteli példák segítségével ismertetjük, amelyeket azonban csak szemléltetés kedvéért adunk meg, és 35 így azok, semmilyen szempontból nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Ezekben a példákban a mennyiségek, ha másképp nem említjük, súlyrészeket jelentenek. 40 1. példa: 75,6 rész 4-klór-butironitril, 140 rész 4^hidroxi-4^(4-klórfenil)-piperidin, 106 rész nátriumkanbonát és 1 rész káliumjodid elegyét 1600 rész 45 4-metil-!2-pentanonban 3 napon keresztül keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után hozzáadunk 1000 rész vizet. A szerves réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos 50 maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot vizes sósavval kezeljük, aminek hatására szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk és vízben feloldunk. A vizes oldatot nátriumhidroxiddal .meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az 55 extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot átkristályosítjuk 480 rész benzol és li60 rész petroléter elegyéből. Ilyen módon l-(3-cián^propil)-44iidroxi-4^(4-klórfehil)^piperidint kapunk, 90— 60 91 C° olvadásponttal. A szokásos módon 25 rész 3,4^difluo;r-brómbenzolból és 2,9:9 rész magnéziumból 80 rész vízmentes éterben 3,4-difluor-fenil-niagnézium-bromid oldatot állítunk elő, amelyhez cseppenés ként hozzáadjuk 11,9 rész H3-eián-propil)-4-2
