154938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
154938 17 18 A különböző vegyületeket vizsgáltuk fiziológiai hatás szempontjából. .(A) Központi idegrendszerre gyakorolt hatás. A különböző vegyületeket különböző adagokban adtuk foe tíz állatból (patkányok vagy egerek) álló olyan csoportoknak, amelyeknél vizsgáltuk a központi idegrendszerre gyakorolt hatást. Az így különböző próbák során kapott reakciókat mindig összehasonlítottuk az összehasonlításra használt állatok esetében kapottakkal. Az alkalmazott különböző próbák a következők voltak: — Húzás (egér), amely képet ad a barázdált izmok elernyedését eredményező hatásról. — Forgó rúd (egér), amely az egyensúly^érzékre gyakorolt hatásról ad képet. — Keresés (egér), amely az egér természetes kíváncsiságával kapcsolatos. — Spontán aktográfia (egér) és spontán mozgási képesség (patkány). Ezek a próbák lehetővé teszik, hogy megállapítsuk a termékek hatását különböző területeken. Az utolsóként említett próba a pszichomotrikus pályákra gyakorolt hatásra nézve ad képet; ilyen vonatkozásban az egér rendes körülmények között nagy mozgékonyságot mutat, amivel szemben a patkány keveset mozog. — Harciasság (patkány). Ez a próba abban áll, hogy két hím patkányból álló csoportokat a ketrec padlójában változtatható feszültségű elektromos áram .átengedése útján egymás ellen ingerelnek. — Elektrosokk (egér). A felhasznált áram feszültségének és erősségének szabályozásával meg lehet határozni a kezelt és védett állatok százalékos arányát az összehasonlításra használt állatokhoz viszonyítva. — Pentetrazollal kiváltott görcsök (egér). A 100—-125 mg/kg dózisban iniraperitoneálisan egérnél befecskendezett pentetrazol heves rángógörcsöfcet idéz elő, amelyeket antikonvulzív hatású vegyületekkel meg lehet szüntetni. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. A táblázatban mínusz jellel (—) feltüntetett számok az inhibiciós százalékot jelzik az összehasonlításra használt állatokhoz viszonyítva; Pa védettséget jelzi százalékban. A dózisok az állat kg-nyi súlyára vonatkoztatva milligrammokban vannak kifejezve. Az adagolás mindig orálisan történik. Az eredmények vizsgálata azt mutatja, hogy összességében az összes vegyület egy vagy több hatást fejt ki a központi idegrendszerre, de változó nagyságú dózisokban. 1°) Az N-klórozott vegyületek csoportjában a 4254 CB jelű vegyület határozott miorelaxáns hatást fejt ki, 5 mg/kg dózisoktól kezdve per os adagolás esetén az állatok nagy részénél az egyensúly elvesztését okozza, hasonlóan számos neuroleptikumhoz és trankvillánshoz. Csökkenti az egér spontán aktivitását, és a környezettel szemben határozott érdektelenséget idéz elő (keresés); végül jó antikonvulzív tulajdonságokkal rendelkezik mind az elektrosokk, mind a pentetrazollal előidézett görcsök szempontjából. Ha az R3 gyököt egy metil-csoporttal szubsztituáljuk (4289 CB. jelű vegyület), ez nem módosítja észrevehető mértékben a 4254 CB jelű vegyület tulajdonságait. Ha az Rí csoportban, a fenil-gyököt ciklohexil-gyökkel helyettesítjük, a próbák legtöbbjében, különösen az antikonvulzív tulajdonságok terén csökken a hatékonyság. 2°) Az áthelyeződött klóra tömőt tartalmazó vegyületek csoportjában az előző vegyület-csoporthoz viszonyítva minden próba vonalán általános aktivitás^csökkenést tapasztalunk. 3°) Abban a végyület^csoportban, amelynek tagjai kettős ^ötéssel rendelkeznek a diazepin gyűrű 5-ös helyzetű szénatomjához viszonyítva alfa-Jhelyzetfoen levő Rt szubsztituensiben, új tulajdonság jelentkezik, nevezetesen a miorelaxáns hatás túlsúlyba jutása a többi: hatáshoz viszonyítva, amely egyéb hatások eléggé lecsökkennek,, különösen az antikonvulzív hatás, amely kis dózisok esetén gyakorlatilag zérus. Ez a különleges miorelaxáns tulajdonság speciális gyógyászati alkalmazásokat, főleg mialgiák kezelését teszi lehetővé. Ezt a hatást erősíti, ha az R4 gyökben a klóratomot nitro-csoporttal helyettesítjük. Úgy tűnik, hogy kis-, mértékben az is növeli a hatékonyságot, ha az R2 gyökbe metil-csoportot viszünk be. Végül, ha az Rí gyökben a ciklohexil-csoportot ciklopentenil-esoporttal helyettesítjük, az aktivitás csökken. 4°) Az Rj gyökben amidált vegyületek csoportjában a központi idegrendszerre gyakorolt hatás csökken, és a szedatív és antikonvulzív tulajdonságok is csökkennek. Ebben a sorozatban csupán, a 4379 CB jelű vegyület fejt ki elég jelentős miorelaxáns hatást, és befolyásolja a pszichomotórikus központokat, amit bizonyít, hogy egér esetében csökkenti a spontán helyváltoztatások számát, az antikonvulzív tulajdonság azonban csökken. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 9
