154880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér 5-ammóniummetil-4-amino-2-R-pirimidinsó vegyületek és savakkal képzett addíciós sóik előállítására
13 154880 14 55 g nátriumcianidot 265 ml dimetilszulfoxidban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 110— 115° hőmérsékleten 105 g ciklopentilkloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 125° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 1000 ml vízzel hígítjuk, azután metilénkloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres oldatot 6 n sósavoldattal hidegen extraháljuk, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott ciklopentilcianidot kétszer desztilláljuk; a termék 15 mm Hg-oszlop nyomás alatt 63°-on desztillál át. 18 g ciklopentilcianidot 9,2 g etanolban oldunk, az oldatot —20° hőmérsékleten 16,2 g vízmentes hrámhidrogénsavval kezeljük és 16 óra hosszat hagyjuk állni —15° hőmérsékleten. A levált kristályos csapadékot leszűrjük, kismennyiségű éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott ciklopentánkarboximino-etiléter-Jhidrobromid 80—^82°-on olvad. 153,6 g ciklopentárikarboximino-etiiéter-hidrobromidot 120 ml etanolban oldunk és az oldathoz telített etanolos ammóniaoldatot adunk oly módon, hogy a hozzáadás befej eztekor az ammónia feleslegben legyen a reakcióelegyben. Az elegyet azután szobahőfokon 18 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük és lehűtjük. A kapott kristályos guanido-ciklopentán^hidrobromid 148°-on olvad. 12,3 g nátrium 500 ml vízmentes etanollal készített oldatához 0° és —5° közötti hőmérsékleten 1/2 óra alatt hozzáadjuk 103,5 g guanido-ciklopentán-hidrobromid 250 ml vízmentes etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 1/4 óra hosszat keverjük, majd a képződött nátriumbromidot kiszűrjük. A szűredéket 0° és —5° közötti hőmérsékleten, 1 1/2 óra alatt hozzáadjuk 65,4 g etoximetilén-malodinitril 685 ml vízmentes etanollal készített oldatához, az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hoszszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket kismennyiségű etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 4-ammo-5-ciano^2-ciklopentil-pirimidin izopropanolból történő átkristályosítás után 161—162°-on olvad. 18,8 g 4-amiino-5-ciano-2^ciklopentil~pirimidin és 2 g 10%-os palládiumos aktívszénkatalizátor elegyét 250 ml 3-n-sósavoldatban kb. 3,5 atm. kezdeti hidrogén-nyomással 2 mól-ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A redukció folyamán a megfe1 elő Schiff-bázis képződik, amely hidrolízis útján aldehiddé alakul, majd ez hidrometil-vegyületté redukálódik tovább. A katalizátort azután kiszűrjük és a szűredéket szárazra pároljuk be. A víz visszamaradt nyomait izopropanollal azeotroposon eltávolítjuk, miközben a leváló' ammóniumkloridot folyamatosan kiszűrjük. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk; ily módon 4-amino-2--ciklopentil-5-hidroximetil-pirimidinHhidroklo. ridot kapunk, amely 110—lll°-on olvad. A vegyület szerkezetét az elemi analízis és a magrezonancia-spektrum igazolja. B) példa: 5 35 g é-amino^-ciklobutilmetil-S-ihidroximetil-pirimidint 250 ml frissen desztillált 2,4-lutidinban oldunk és az oldathoz szobahőfokon, keverés közben, kis adagokban 34,7 g poralakú 10 p-4oluolszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 48 óra hosszat —15° hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőfokon 4 napig állni hagyjuk, azután a képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és acetonnal mossuk. A kapott 15 (III) képletű 4-amino-2-ciklobutlilmetil-5-'(2,4--dimetü-ipiridinium)-.rnetil-ipirirni idin-kloridhidroklorid vízmentes etanoliból történő átkristályosítás után 240—24'2°-on olvad. 20 A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 23,6 g litiumalumíniumhidridhez 500 ml éterben, keverés közben hozzáadjuk 50 g ciklobutánkarbonsav 500 ml éterrel készített oldatát, 25 visszafolyató hűtő alatt enyhe forralás közben. Az elegyet azután további 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jégfürdőben lehűtjük és 71,6 ml 15%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk nitrogén-légkörben hoz-30 zá. A képződött szervetlen csapadékot kiszűrjük és éterrel utánamossuk, a szűredéket az éteres mosófolyadékkal egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot desztilláljuk; 142— 143° hőmérsékleten kapjuk a ciklobutilmeta-35 nolt. 36,2 g ciklobutilmetanolt 250 ml vízmentes éterben oldunk, az oldatot —70° hőmérsékletre hűtjük le és 14,8 ml foszfortribromid 20 mi 40 éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 óra hosszat —65° és , —70° között tartjuk keverés közben, maid lassan szobahőfokra hagyjuk felmelegedni az elegyet. 10 ml vízzel történő hígítás után az ele--45 gyet rázzuk, majd az éteres fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumkarbonátoldattal kétszer kirázzuk, a mosófolyadékofcat pedig éterrel extrahálj jk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk 50 A bepárlási maradékot desztilláljuk, amikoris 134—136° hőmérsékleten kapjuk a kívánt ciklobutilmetilbromidot. 10,5 g nátriumcianid 76,4 ml dimetilszulf-55 oxiddal készített szuszpenzióját 50° hőmérsékletre melegítjük, majd keverés közben, 10 perc alatt, cseppenkint hozzáadunk 28,5 g ciklobutilmetillbromidot. A kapott elegyet 2 óra ho&zszat hevítjük 70° hőmérsékleten, majd szoba-60 hőfokra hűtjük le és 150 ml vízzel hígítjuk. Éterrel ötször extraháljuk az elegyet, az egyesített éteres kivonatot hidegen 6 n sósavoldattal kétszer, majd vízzel ugyancsak kétszer kirázzuk, magnéziumszullfáton szárítjuk és bepá-65 roljuk. A maradékot desztilláljuk és a 38 mm 7
