154877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1,2-dihidrokinolin-N-karbonsav-származékok előállítására

11 154877 12 7. példa: I. A szintézis reakcióit a csatolt rajz szerinti 4. reakcióegyenlet adja meg. II. Biztonsági rendszabályok. 5 A küiölin súlyos heveny mérgezést okoz mind elnyelés, mind belégzés esetén. A krónikus mérgező hatás elnyelés és belégzés esetén mérsékelt. A lokális heveny és krónikus hatás ismeretlen. Retinis-t idézhet elő, a szemlencsék io opacitásának előidézése nélkül. Hőbomlása toxikus nitrogénoxidokat eredményez. Az etilklórformiát súlyos heveny lokális toxikus hatást mutat mint ingerlőszer, és elnyelés vagy belégzés útján. Könnyeztető anyag. Hő- 15 bomlásakor erősen mérgező hatású klorid-gőzök keletkeznek; vízzel vagy vízgőzzel reagál, és ilyenkor mérgező és korrozív gőzök képződnek. Oxidáló anyagokkal élénken reagálhat. A natriumborhidrid súlyos heveny lokális és 20 szisztematikus mérgező hatást mutat belégzéskor, és lokálisan mint izgatószer. Belégzés esetén súlyos krónikus lokális és szisztematikus mérgező hatást is mutat. Hőbomláskor mérgező gőzöket fejleszt. Vízzel vagy vízgőzzel 25 hidrogénfejlődés közben reagál. III. Anyagok 1000 g (7,75 mól) kinolin 1265 g (11,65 mól) etilklórformiát 30 198 g (5,16 mól) nátriumbórhidrid 260 ml tömény sósav 6250 g jég 3300 ml dimetilformamid (DMF) (szárított) 35 6000 ml metilizobutilketon (MIBK) 3000 ml 3 n sósav 3000 ml telített nátriumklorid-oldat vízmentes magnéziumszulfát 40 IV. Eljárás 1. 198 g nátriumbórhidridet keverés közben hozzáadunk 2000 ml száraz dimetilformamidhoz 25—30 C°-on. Hőfejlődés lép fel. A hő- 45 mérsékletet 25—30 C°-on tartjuk, és a reakcióelegyet mindaddig keverjük, amíg a szilárd anyag zavaros oldattá nem oldódott. Szilárd szolvát képződésének elkerülése céljából ezt az oldatot nem hűtjük 25 C° alá. 50 2. 1000 g kinolint (közeHtőleg 950 ml) 1300 ml száraz dimetilformamidban oldunk. 3. Keverés és hűtés közben 30 perc alatt 1265 g (közelítőleg 1115 ml) etilklórformiátot adunk a kinolm-oldathoz —5—0 C° hőmérsók- 55 léten. A nátriumbónhidrid oldatát hűtés és keverés közben olyan sebességgel adjuk a kinolinsó oldatához, hogy a reakcióhőmérséklet —5 C° és 0 C° között maradjon. A hozzáadás befe- 60 jezése után a keverést azonos vagy alacsonyabb hőmérsékleten folytatjuk a hozzáadáséval azonos ideig. 5. 260 ml tömény sósavat adunk 6250 ml vízhez, és az oldatot 0 C°-ra hűtjük. «5 6. 6250 g jeget adunk a hideg sósav-oldathoz keverés köziben. 7. A reakcióelegyet a kevert jeges savoldathoz adjuk, és a hőmérsékletet 0 C°-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Némi habzás lép fel, mert gáz szabadul fel a nátriumbórhidrid feleslegének stb. a hatására. A gázfejlődés megszűnéséig keverjük a reakcióelegyet, és a keverést a jég elolvadásáig folytatjuk. Ezután fokozatosan 20—25 C°-ra növeljük a hőmérsékletet, amihez kfo. 2 órára van szükség. 8. A reakcióelegyet 2x3000 ml metilizobutilketonnal extraháljuk, és a kivonatokat egyesítjük. 9. Az egyesített metilizobutilketonos extraktumot 3000 ml 3 n sósav-oldattal mossuk. A mosásra használt savat úgy készítjük, hogy 750 ml tömény sósavat 3000 ml hideg vízzel hígítunk. 10. A metilizobutilketonos extraktumot 3000 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. 11. A metilizobutilketonos oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. 12. A metilizobutilketonos oldatot szűrjük, és a metilizobutilketon teljes mennyiségét csökkentett nyomáson lehajtjuk; a nyersterméket közelítőleg 1350 g mennyiségben (85%-os hozam) kapjuk. 13. A nyers terméket erős vákuumban desztilláljuk, és két frakciót különítünk el. Az első frakciót 112 C°-ig szedjük 0,4 Hg mm nyomás alatt. Ez a frakció nagyobbrészt a kívánt terméket tartalmazza, és közelítőleg 90 g súlyú (5,7%). A második frakció a termék; ez tiszta és színtelen. A kitermelés kb. 990 g (63,0%); fp. 112^115 C°/0,4 Hg mm. V. Farmakológia Ez a termék rendkívül érdekes trankvilláns, amely bizonyos szempontokból hasonlít a klórpromazinhoz (CPZ) és más szempontokból a reszerpinhez. Ezt az összehasonlítást az alábbi táblázat segítségével foglaljuk össze: Ez a termék CPZ Reszerpin ~r~ -f- 4" + + + - + -+ + -+ + ± Aktivitás Szedálás Hipnotikus hatás Izom-elernyesztés Feltételes reflex Katalepszia Majom-trankvillizálás Hipotermia -4- + -f-Antiemetikus hatás — + — Amfetamin-antagonizmus + + + Hatás konvulzánsokra poten- blokkol potenciál ciál Potenciálás foarbiturátok