154860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 15-helyzetben oxigénatommal, hidroxil-, aciloxi- vagy alkoxi-csoporttal helyettesített 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
I 3 nal esetében, amely mindenkor az a-helyzetet jelöli. Ha Ri5, R15 ', R 17 vagy R 2 t alkiloxi-csoportot képviselnek, úgy ennek alkil-irésze kiváltképpen aliifás vagy vegyes alifás-aromás vagy vegyes 5 alifás-aliciklusos csoport 1—11 szénatommal. Ilyen csoportok pl. a metoxi-, etoxi-, propoxi-, terc. butoxi-, ciklopentiloxi-, ciklohexiloxi- és benziloxi-Hcsoportok. Ha ezek a csoportok aciloxiesoportot jelentenek, úgy R15 , R 15 ', R 17 és 10 R21 elsősortban egy 1—20 szénatomos alifás mono-, di- vagy trikarbonsav aciloxi-csoportját, vagy egy vegyes alifás-aromás karbonsav aciloxi-csoportját képviselik. Ezen R15, R 13 ', R n és R21 csoportok példái a formoxi-, acetoxi-, pro- 15 pionoxi-., butiroxi-, továbbá az olajsav, palmitinsav, sztearimsav, önantsav, undecilsav, kapronsav, pivalinsav, borostyánkősav, malonsav, citromsav, benzoesav, továbbá p-hexil-oxi-fenil^propionsav, kénsav és foszforsav aciloxi-cso- 20 portjai. A találmány szerinti vegyületek ismert eljárások szerint 9/?,10a-fizteroidokíból állíthatók elő. Az új 9/3, lOa-sztero idők előállítására szolgáló 15 eljárásokat elsősorban az jellemzi, hogy a) valamely (I) képletű vegyületet, melyben R3- R15-, R15'-, R17- és R2i-nek a találmány defíniciójában megadott jelentése van, amenynyifoen az R15, R 15 ', R 17 és R21 csoportoknak leg- 30 alább egyike hidroxil-gyök, acilezésnek vetünk alá, hogy a kiindulási anyagban levő hidroxilcsoportok legalább egyikét észterifikált hidroxil-csoporttá alakítsuk, vagy b) valamely (III) képletű vegyületben, mely- 35 ben kettőskötés lehet jelen, a 6. és 7. szénatomok között és amelyben R15-, Ris'-, R17- és Rat-nek a találmány defíniciójában megadott jelentése van, az 1. és 2. szénatomok között kettőskötést alakítunk ki, vagy 40 c) valamely (IV) képletű vegyületben, melyben kettőskötés lehet jelen, az 1. és 2. szénatomok között és amelyben R15-, R15'-, Ri7- és R 21 nek a találmány defíniciójában megadott jelentése van, a 6. és 7. szénatomok között kettős- 45 kötést alakítunk ki, vagy d) valamely (V) képletű vegyületbe, melyben R3- R21- és Ri7-nek a találmány defíniciójában megadott jelentésük van, mikrobiológiai úton 5Q hidroxil-csoíportot viszünk be a 15^helyzetbe, vagy e) valamely (VI) képletű vegyületet, amelyben R3-, R15-, R 15 '- és R n -nek a találmány definíciójában megadott jelentése van, 21~hely- 55 zetben hidroxilezésnek vetjük alá, vagy f) valamely (I) képletű vegyületet, melyben R3-, R17- és R2i-nek a találmány definíciójában megadott jelentése van és R15 egy hidroxilcsoport, ha R15 ' egy hidrogénatom és Ris' egy 60 hidroxilcsoport, ha R15 egy hidrogénatom, olyan oxidálóanyagok hatásánali vetünk alá, melyek a lönhidroxilcsoportnak 15-ketocsoporttá történő átalakítására képesek. Ezen eljárásokat az alábbiakban ismertetjük. 65 4 ad a) Az acilezés klasszikus észterifikációs reakcióval végezhető pl. azáltal, hogy az észterifikálandó vegyületet acilanhidriddel vagy aeilkloriddal piridin jelenlétében inert oldószerben (benzol, petroléter) reagáltatjuk. A reakció hőmérsékletének 10° és 100° között, legcélszerűbben 15 és 35 C° között kell lennie. A reakció szabályos időtartama 2 órától 30 percig terjed, ha a hőmérséklet 70—100 C° között van. Ily módon a 15oc-hidroxi-9/?,10a-pregn-4-en^3,2Ondion acetilkloriddal piridines benzolban visszafolyató hűtő alatt történő 1 órai forralással 15a^hidroxi-9y5,10«-j pregn-4-en-3,20-dion-,15^acetáttá alakítható. » ad b) Az 1. és 2. szénatomok közé közvetlen vagy közvetett 1-dehidrálással kettőskötést vihetünk be. Közvetlen 1,2-dehidrálásra az alábbi eljárások használhatók: 1. jódpentoxiddal vagy perjódsavval, 215 154 és 211626 sz. holland szabadalmi bejelentések, 2. szeléndioxiddal, J. H. Fried és mások, J. Am. Chem. Soc 81, 1235 (1959), A. Bowers és mások, J. Am. Chem. Soc. 81, 5991 (1959), 3. klóranillal, pl. 3-keto-zl*-szteroidoknak 3--keto-/|1 > 4 > 6 -szteroidokká való átalakítására, E. J. Agnello és G. D. Laubadh, J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (1960), 4. 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal, , D. Burn és mások, Proc. Chem. Soc. 1960, 14. 5. 3-ketoszteroidoknak ólomtetraacetáttal való deihidrálásával, R. L. Clarke, J. Am. Chem. Soc, 77, 661 (1955), R. Joly, Bull. Soc, 366 (1958). Az alábbi eljárás közvetlen 1,2-dehidrohalögénezésre használható: 24halo-3-keto-szteroidok szelektív dehidrohalogénezése által, pl. szerves bázissal, mint pl. kollidinnal vagy lítiumbromiddal és lítiumkarbonáttal dimetilformamidban, C. Djerassi, J. Am. Chem. Soc, 71, 1003 (1949). ad c) A 6,7-kettőskötés az alábbi eljárások egyike szerint vihető be: i3J keto-z) 4 ^retroszteroidok közvetlen 6-dehidrálásá által 1. helyettesített benzokinonokkal, mint klóranillal [E. J. Agnello és G. D. Laubach, J. Am. Chem. Soc, 82, 4293 (1960), vagy Bowers J. Am. Chem. Soc, 81, 5991 (1959)], i2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal (H. J. Ringold és A. Turner, Chem. und Inc., 1962, 211), 2. imangándioxiddal [F. Sondheimer és mások, J. Am. Chem. Soc, 75, 5932 (1953)]. ad d) A hidroxilcsoport bevitele a 154ielyzetbe mikrobiológiai úton történhet. E tekintetben nagyon megfelelő mikroorganizmusok a Colletotrichum gloesporioides osztályba tartozók. Használható az Aspergillus oebraeeus is, ezzel azonban csekély kitermelést kapunk. 2
