154846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására
154846 3 4 Az 5-aminometil-3-izoxazolol és gyógyszerészetileg elviselhető savakkal képezett sói már igen kis adagokban is gátlólag hatnak a központi idegrendszerre. Így különösen a narkotikumok hatását igen erősen fokozzák, hasonlóképpen csökkentik a motilitást, kataton és szedatív hatásuk van, gátolják a tremorin által okozott tremort és antiemetikus (hányáscsillapító) hatásuk van. A következő .példa a találmányunk szerinti eljárást közelebbről megmagyarázza, anélkül azonban, hogy a találmányt bármilyen formában is korlátozná. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. Példa: 700 mg (klb. 5 mmól) kevés ammóniumkloriddal szennyezett 3-íhidíroxi-5-izoxazolkarboxamidot 20 ml abszolút tetrahidrofurániban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót erős keverés köziben 20°-on cseppenként 10 ml 0,7 mólos abszolút tetráhidrofurános diborán oldattal elegyítjük. A beadagolást befejezve még 10 percig • keverjük az anyagot, ezután óvatosan 5 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk hozzá, majd 30°jon vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz néhány csepp metanolos sósavat és 20 ml metanol-tetrahidrofurán (1 : 1) elegyet adunk, majd az oldhatatlan alkatrészeket szűréssel eltávolítjuk. Óvatosan trietilamint adunk a szűredékhez, mire a 3-hidroxi-5-aminometil-izoxazol ifceriorios formában kicsapódik. Ezt leszűrjük, majd víz, metanol és tetrahidrofurán elegyóből kristályosítjuk, amikoris tiszta 3-hidroxi-<5^aminometil4zoxazolt kapunk, melynek olvadáspontja 175° (bomlás köziben). A 3^hidroxi-6-izoxazolkarboxamid kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 626 g (4,5 mól) 2-(2-nitrovinll)-;furánt (előállítható J. Thiele és H. Landers szerint, Ann. 369, 300 [1909]) 6,26 1 jégecetben és 3,13 1 48%os brómhidrogénsavban 9 órán keresztül vízfürdőn melegítünk, v A reakcióelegyet ezután vákuumban 3 1 térfogatra bepároljuk, 3 1 vízzel hígítjuk, forraljuk, Hyflo-val és aktív szénnel kezeljük, végül leszűrjük. Az oldat lehűlésekor kristályos anyagot kapunk, melyet szűréssel elkülönítünk. A szűredéket liégyízben egyenként 500 ml kloroformmal kirázzuk és az így kapott kivonatokat egyesítjük az említett kristályos anyaggal. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3-bróm-54zoxazolpropionsav olvadáspontja 102—106°, a maradéknak benzolból és ciklobexániból történő átkristályosítása után. b) 44 g (0,2 mól) 3-bróm-5-izoxazolpropion. savat 440 ml tömény kénsavban oldunk és mintegy 3 óra leforgása alatt keverés közben cseppenként 80 g (0,8 mól) krómtrioxid 80 ml vízzel készített oldatával elegyítjük 15—20°-on. A reakcióelegyet ezután 800 g jégre öntjük és három ízben egyenként 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziiumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml benzol-toluol elegyből (1 : 1) átlkristályosítjuk, így 3^hróm-5-íizoxazo]karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 170— 175°. Az anyalúgból a végtermék és a kündulási anyag 3 :2 arányú keverékét kaphatjuk, ezt a következő oxidációhoz használhatjuk fel. c) 30,7 g (0,16 mól) 3-fbróm->5-izoxazolkarbonsavat 27 g (0,48 mól) káliumhidroxidot és 540 ml benzilalkoholt 2 órán keresztül 140°-on keverünk. A reakcióelegyhez lehűlés után 1,5 1 vizet adunk és háromízben egyenként 1,5 1 éterrel extraháljuk. A vizes fázist aktív szénnel rövid ideig főzzük, szűrjük, majd tömény sósavval elegyítjük. A kivált kristályokat leszívatjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd benzolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-benziloxi-5-izoxazolkailbonsav 119—122°-on olvad. d) 2,19 g (10 mmól) 3-benziloxi-5~izoxazolkarbonsayat (op. 119—122°) 50 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldattal 1 órán keresztül viszszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűlés után 100 ml vízzel elegyítjük, egyízben 100 ml hideg pentánnal extraháljuk, ezt követően kb. 30 ml térfogatra bepároljuk, amikoris az anyag kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, 30 ml hideg vízzel mossuk és foszfor pentoxid felett szárítjuk. Az így kapott 3--hidroxi-ö-izoxazolkarbonsav 245—250°-on bomlás köziben olvad (NMR-spdktrum XD2 O = 3,82)e) 640 mg (5 mmól) 3-bidroxw5-izoxazolkarboinsavat finoman elporítva 10 ml toluoiban feliszapolunk, majd az oldószer forráspontján cseppenként 5 ml tionilkloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet ezután még 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradt 3-hidroxi-5-izoxazolkarbonsavnkloridot jeges hűtés és keverés közben 5 ml konc. ammónia oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot pedig foszforpentoxid fölött szárítjuk és így 3Jhidroxi-5--izoxazol^karboxamid (XD-IO = 3,63) és ammóniumkloriid elegyét kapjuk, melyet közvetlenül feldolgozhatunk. Szabadalmi igénypont: Eljárás izoxazol-származékok előállítására, azr zal jellemezve, hogy 3-íbróm- vagy 3-klór^izoxazol-5J karbonsavat valamely rövidszénláncú alkanollal vagy benzilalkohollal és alkálifóm-bidroxiddal melegítés közben lefolytatott reakció útján 3^(rövidszénláncú)-alkoxi^5-izoxazol-karbonsawá, illetve 3-benziloxi-5-izoxazolkarbonsawá alakítunk át, majd ezeket hidrogénbromiddal, sósavval, vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált piridiniumkloriddal vagy -bromiddal hevítve 3-hidroxi-5-izoxazolkarbonsavat készítünk, majd ebből a sav kloridját, végül ennek és ammóniának reagáltatásával a (II.) képletű 34iidroxi-5~izoxazolkarboxamidot állítjuk elő, továbbá adott esetben a 10 15 20 25 £0 'io *0 <ID 50 55 80 2
