154833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás d(+)-és 1(-)-6-Fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-[2,1-b]-tiazol racemizálására

154833 3 4 cemizálás katalizálására előnyösen alkalmazható bázisok pl. a kálium-tere.-butilát, nátriumamid és nátriumihidrid. Egyéb alkálifémalkoxidok, alkálifémaminsók és alkálifémhidridek szintén hatásosak, bár kevésbé kielégítőek. Bázikus katalizátorként alkalmazhatunk szerves fémvegyületeket is, így butillítiumot és fenillítiumot. A reagáltatási idő néhány perc és több óra között változik a választott bázikus racemizáló katalizátortól és oldószertől függően. A hőmérséklet, amelyen a racemizálást végezzük, előnyösen 20 C° és 120 C° között van. Magasabb vagy alacsonyabb hőmérséklet szintén megfelelő lehet, de nem látszik előnyösnek. Bár a hangsúly a d(-{-) azaz inaktív izomer racemizálásán van, az eljárás megvalósítható az 1(—) izomerrel is, ha az 1 formát dl formává akarjuk alakítani. Mindkét forma racemizálása a találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg, amelyek a (dl), majd a (d) és (1) izomerek előállítását szemléltetik. I 1. példa: 300 mg (d+)-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-[2,l-b]-tiazolból, 200 ml dimetilszulíoxidból és 0,5 g 50%-os, ásványolajjal készített nátriumhidrid diszperzióból elegyet készítettünk. Éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd vízbe öntöttük és a dl-6-fenil-2,3,5,6~tetrahidroimidazo-[2,l-bj-tiazolt metilénkloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízmentes káliumkarbonát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot éterben oldottuk és izopropanolos hidrogénkloridot adtunk hozzá, majd a lecsapott hidrokloridot szűrtük; így 280 mg 260—263 C° olvadáspontú terméket kaptunk. A termék specifikus foirgatóképessége -f-10>5° volt, ami arra mutat, hogy kb. 95% racemizált dl-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo~[2,l-b]-tiazol hidroklorid volt jelen. 2. példa: •200 mg d(+)-'6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-42,l-b]-tiazol és 50 mg kálium-t-butilát elegyét olajfürdőn, 2 óra hosszat, 100 C°-on melegítettük. A terméket metilénklorii és víz között osztottuk meg. A metilénkloridos fázist elkülönítettük, vízmentes káliumkarbonát felett szárítottuk és polariméteren meghatároztuk a forgatóképességet. Ez nulla volt, ami azt jelenti, hogy teljes racemizálódás ment végbe. A metilénkloridot lepároltuk, és a maradékot acetonban feloldottuk. Az oldathoz egy kevés izopropanolos hidrogénkloridot adtunk, és a kivált hidrokloridot szűréssel kinyertük. Termelés: 145 mg (62%) dl-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-[2,l-b]-tiazol hidroklorid, olvadáspontja 262 •C°. 3. példa: 200 mg kálium-t-butilátot kb. 8 ml dimetilformamidban oldottunk, majd hozzáadtunk 2 g di

(+)-6-ífenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-[2,l-,

b]-tiazolt. A reakcióelegy lehűlt, amikor az amin oldódott. Miután a szilárd anyag feloldódott (kb. 10 perc), meghatároztuk az oldat forgatóképességét, amely csak 2° volt. Ugyanolyan koncentrációjú racemizálatlan oldat forgatóképessége kb. 30° lenne. Kb. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vízbe öntöttük. A kivált szabad bázist szűréssel nyertük ki, és vízzel mostuk. 0,52 g terméket kaptunk 88—89 C° olvadásponttal. További anyagmennyiséget nyertünk ki a polariméter csőben levő oldatból, valamint a szűrletekből metilénkloridos extrakcióval. A szabad bázis összes frakcióját egyesítettük és izopropanolos hidrogénkioridot tartalmazó acetonos oldattal hidrokloriddá alakítottuk. Így 1,67 g (68%) dl-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-[2,14>]-tiazol hidrokloridot nyertünk 264—266 C°-os olvadásponttal. 4. 'példa: 4. ml dimetilformamidból és 100 mg nátriummetilátból szuszpenziót készítettünk, majd 1 g d(H-)-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-[2,l-b]-tiazolt oldottunk fel benne. Miután a csaknem oldhatatlan nátriummetilát leülepedett, a tiszta, felszínen úszó oldat forgatóképessége 2 dm-es polariméter-csőben meghatározva +31° volt. A reakcióelegyet olajfürdőn hat óra hosszat 108 C°-on melegítettük. Ekkor a forgatóképesség +13,5° volt, majd újabb 6 órán át tartó melegítés után +8°-ot olvastunk le. Ezután az elegyet vízbe öntöttük és metilénkloriddal extraháltuk. A metilénkloridot lepároltuk, a maradékot acetonnal és izopropanolos hidrogénkloriddal hidrokloriddá alakítottuk. Így 0,46 g dl-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-[2,l-b]-tiazol hidrokloridot kaptunk 259—263 C° olvadásponttal. A specifikus forgatóképesség azt mutatta, hogy a termék lényegében 100%-osan racemizálódott. 5. példa: 4 ml dimetilszulfoxidból és 100 mg nátriummetilátból szuszpenziót készítettünk, majd 1 g d(+)-'6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo-[2,l-b]-tiazolt oldottunk fel benne. A viszonylag oldhatatlan nátriummetilát felett úszó tiszta oldat forgatóképessége +34° volt 2 dm-es polariméter-csőben leolvasva. Az elegyet olajfürdőn 6 óra hosszat 108 C°-on melegítettük. Ekkor a forgatóképesség +8°4G'-re csökkent. További 6 órán át tartó melegítés után +5°30'-et olvastunk le. A hidrokloridot a 4. példa szerinti módon állítottuk elő. így 0,42 g terméket kaptunk 259— 261 C° olvadásponttal. A specifikus forgatóképesség azt mutatta, hogy a termék lényegében 100%-osan racemizálódott. ; 10 15 2ü 25 30 35 «íj 45 se 55 60 2