154824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-ketoszteroidok előállítására 20-formil-6-ketoszteroidokból
9 154824 10 -6-ketonná (op.: 208,5—209,5 C°). Szeléndioxiddal végzett alliloxidálás útján a 20-hidroxi:metil-/l7-5«-pregnén-,2/?,!3/J,14a-triol-6-on^2,3 ) 22-triacetátot (op.: 253—254 C°) kapjuk, és ezt a vegyületet lúgos hidrolízis útján izomerizálással 20--:hidroximetil-zl'7 ^5^-pregnén-2^,3 / S,14a-triol-6--onná (op. 254—257 C°) alakítjuk. Acetúnban bórtrifluorid-éteráttal a 2,3-acetonidot (op.: 240— 241 C°) nyerjük, és ezt a vegyületet piridinben krómtrioxiddal az eddig még le nem írt 2 0-formil-Zl 7 -45/?-pregnen-2yS,3ß, 14a-tr iol-6-on-2,3--acetoniddá alakítjuk (op.: 178—-180 C°; UV: •••'242 = 11 400)]. A 2/?,3/5-izopropilidéndioxi-14«,-22—dihidPoxi-25-(tetrahidropiraniloxi)-5/5-koleszt-7-én-23-in-i6-on így kapott diasztereomer elegyét metanolban a 2. példában ismertetett módon platinával hidrogénezzük. Az epimert kloroform és metanol 95 : 5 arányú eiegyében végzett preparatív vékonyrátegkromatográfiával elkülönítjük, majd a védőcsoportokat vizes p-toluolszulfonsavval tetrahidrofuránban lehasítjuk. Tetrahidrofurán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után a (22S)-2ß,3ß,14a,22,25--pentahidroxi-zí7-S / 5-1 kolesztén-6-ont (op.: 251— 252,5 C°) és a (22R)-2/ S,3 / S,14a,22,25^pentahidroxi-zl^Sjö-kolesztén-e-ont (op.: 233—234 C°) kapjuk. 6. példa: Etilmagnéziumbromidnak 2 g magnéziumból és 6,4 ml etilbromidból 100 ml absz. éterben előállított oldatához hozzácsepegtetünk 16 ml 2^metil-3-lbutin-2-ol-tetrahidropiramlétert 100 ml absz. tetrahidrofuránban. Az oldatot 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 4,7 g (20S)-2/ 3,3/?-diaoetoxi-2 0-formil-zí 7 -5«-pregnén - 6-on 200 ml absz. tetrahidrofuránnal készített és —10 C°-ra hűtött oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet 0 C°-ra hagyjuk felmelegedni, majd ammóniumklorid oldatot adunk hozzá. Éteres extrakcióval nyersterméket kapunk, amelyet 200 g alumíniumoxidon kromatografálunk. A 2 liter benzol-petroléter (1 : 2) eleggyel végzett eluálás útján nyert frakciót elöntjük. A kívánt terméket 10% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, majd 140 g alumíniumoxidon kromatografáljuk, ahol a frakciót vékonyrétegkromatogramimal követjük. A melléktermékeknek petroléter és benzol 1 : 1 elegyével végzett eluálás útján történő eltávolítása után a (22R)-2/5,3yS-'diacetoxi^22-hi'droxi-25-(tetirahidropirán-2-il-oxi)-/J7 -kolesztén-23-ki-6-ont enzollal, majd 1% étert tartalmazó benzollal eluáljuk. A termék izopropiléterből végzett átkristályosítás után 188 C°-on olvad. UV: £243 = 14 600. 7. példa: 50 ml metanolban szusapendált 200 mg előhidrált platinaoxidhoz 1,0 g (22R)-2J ő,3 / 3-diacetoxi-22-ihidroxi-25-^(tetrahidropirán-2-il-oxi)-/í7 kolesztén-23-i:a-6-ont adunk, és 75 ml hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ilyen módon (22R)-2/?,3/S-diacetoxi-t22.-hidroxi-25-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ZÍ7 -kolesztén-6-ont kapunk, amely ter-5 mék 155—456 C°-on olvad. UV: «244 = 14 400. Szabadalmi igénypontok: 10 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására — amely képletben Rí hidrogénatomot vagy előnyösen rövidszénláncú alkilvagy acil-gyököt jelent, R2 jelentése hidrogén-15 atom vagy .hidroxil-csoport, Z hidrogénatomot vagy metil-gyököt jelent, Y legalább 3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazott szénláncú alkil- vagy alkinil-gyököt jelent, amely kívánt esetben (pl. szabad vagy funkcionálisan 20 helyettesített hidroxil-csoportokkal) szubsztituálva is lehet, vagy etinil-gyököt jelent, és C7 . . . C 8 telített vagy telítetlen szén-szén kötést jelent, A a szteroidváz A^gyűrűjét jelenti, és a molekulának ezek a részei további, a találmány értel-25 mében felhasználásra kerülő reakciópartnerekkel szemben közömbös szubsztituenseket tartalmazhatnak, és az 5-ös helyzetű hidrogénatom, a 21-es helyzetű metil^csoport és a 22-es helyzetű ORi-szubsztituens a- vagy /S-konfigurá-30 ciójú lehet —, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő 6-keto-20-formil vegyületet Y-MgX általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése a fenti, és X klórt, brómot vagy jódot jelent — 22-es helyzetben szelektíven Grignard-átalakí-35 tásnak vetünk alá, és ezt követően kívánt esetben az Y gyökben jelenlevő telítetlen szén-szén kötést szelektíven hidrogénezzük, és kívánt esetben egyéb jelenlevő hidroxil-esoportokat a 14a-OH-csoport kivételével észterezünk vagy 40 éterezünk, a jelenlevő aciloxi-csoportokat elszappanosítjuk, ill. éter-csoportokat lehasítunk, és — ha R2 hidrogénatomot jelent — kívánt esetben tisztán kémiai vagy biológiai úton, ismert módszerekkel, 14a-hidroxilező mikroorga-45 nizmusok vagy ezek enzimjeinek segítségével a 14-es helyzetbe hidroxil-csoportot viszünk be. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 20-<formil-^l7 ~5/i,-pregnén-2/?,3/^diol-50 -6-on-diacetátot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 20jformil-/47 -5ct-pregnén-3/J-ol-j 6--on-acetátot használunk. 55 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Grignard-átalakítást a 2-hidiroxi-2-metil-3Hbutin-4-il-imagnéziumbromid tetrahidropiraniléterével végezzük. 60 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a grignardozást kb. —5 — +15 C°, célszerűen kib. 0—5 C° hőmérsékleten végezzük. 6. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti 65 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, 5
