154824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-ketoszteroidok előállítására 20-formil-6-ketoszteroidokból
3 154824 4 kvantitatív, szelektív reakciólefolyást biztosítsunk. A grignardozást előnyös —5 — +15 C°, célszerűen 0—5 C° hőmérsékleten lefolytatni. A megadott hőmérséklet-tartományiban meglepő módon sem a 6-os helyzetű keto-csoportot, 5 sem az adott esetben jelenlevő aciloxi-cso portot nem támadja meg a Grignard-reagens. A 20--formil-^csoport szelektív grignardozása általában már kb. 5—10 perc alatt befejeződik. Gyakorlatilag azonban akkor sem lépnek fel nem kívánatos rnellékreakciók, amikor a Grignard-reagens hosszabb időn, pl. 30—6Q percen át fejt ki hatást a kiindulási anyagként használt szteroidra. A fentebbi Y-MgX általános képletű Grignard-reagensként elsősorban olyanok jönnek számításba, amelyekben Y jelentése propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, butinil-, pentil-, pentinil-, izopentinil- és egyéb hasonló alkil-, ill. alkinil-gyök. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az alkil-, ill. alkinil-gyök elágazott szénláncú. Ha az Y gyök még egy további hidroxil-csoportot is tartalmaz, így pl. a 2-metil-3-butin-4-il-2-ol-ban, akkor előnyös ezt a hidroxil-csoportot védeni, pl. tetrahidropiraniléterként. Az átalakulás befejezése után ezt a védőcsoportot kívánt esetben ismét le lehet hasítani. Ha a grignardozással bevitt Y gyök telítetlen, akkor a kívánt esetben következő szelektív hidrogénezést az Y gyök telítetlenségének megszűntetésére fémkatalizátorok, mint pi. palládium vagy előnyösen platinaoxid jelenlétében folytatjuk le, ahol a katalizátorok adott esetben a szokásos hordozóanyagokra is le lehetnek csapva. A hidrogénezésnél követelmény, hogy a felhasznált oldószer közömbös legyen a hidrogénezendő anyaggal szemben. Oldószerként főleg rövidszénláncú alkoholok, így metanol vagy etanol, éterek, így dietiléter, dioxán, tetrafaidrofurán, vagy karibonsavészterek, így etilacetát, vagy — amennyiben a hidrogénezendő vegyületek kielégítő oldhatósággal rendelkeznek — szénhidrogének, így benzol is jönnek számításba. A nem inert oldószerek, mint pl. az ecetsav azért nem használhatók, mert elősegítik a 6-os helyzetű keto-csoport és egy esetleg jelenlevő további kettős kötés, pl. C7 .. . C 8 redukcióját is. Amennyiben a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt szteroid további aciloxi-, különösen 2ß- és/vagy 3/5^aciloxi-csoportot tartalmaz, ez a csoport platina katalizátorok felhasználásakor alkoholoknak, mint oldószernek a jelenlétében a szabad hidroxil^csoporttá alakul át a hidrogénezési reakció folyamán. A fentieken túlmenően a hidrogénezés közben figyelembe kell venni, hogy az olyan elsődleges termékek, amelyekben R2 jelentése 14a-hidroxil-csoport, kevésbé alkalmasak szelektív hidrogénezésre, mert a 14a-OH-csoportnak a hidrogénezés lefolyása közben legalább a részleges kiküszöbölése alig kerülhető el. Ha tehát a végül nyerni kívánt eljárási termékeknek 14a-hidroxil-csoportot telített Y gyökkel együtt kell tartalmazniuk, célszerű a 14a-hidroxil-csoport bevitelét egy telítetlen Y gyök hidrogénezésének befejezése után lefolytatni, vagy pedig a végül kívánt telített alkil-gyököt közvetlenül 14a-hidroxilezett 20-formil kiindulási vegyületekibe bevinni. A 14-hidroxil-csoport bevitele kívánt esetben a szteroid-kémia önmagában ismert módszerei szerint történik. Tisztán kémiai úton ez főleg úgy történhet, hogy szelénessavat alkalmazunk reagensként. A 14a-hidroxiIezés biokémiai úton főleg úgy történik, hogy az anyagot mikroorganizmusok, ill. az azokból képződött enzimek hatásának tesszük ki. 14a->hldroxilezésre ismert módon különösen alkalmasak például a Curvularia törzsből származó enzimek, így a Curvularia lunata, vagy az Absidia törzs, különösen az Absidia regnieri, vagy különösen a Heliocostylum törzs, célszerűen a Heliocostylum puriforme, vagy a Muoor törzs, célszerűen a Mucor griseo cyanus. A találmány szerinti eljárás lefolytatása közben kívánt esetben végzett hidroxil-észterezés, ill. éterezés, vagy az aciloxi-csoportok elszappanosítása, vagy az éter-csoportok vagy egyéb védőcsoportok, pl. ketál-csoportok léhasítása ismert módszerekkel történik. Ilyenkor a megfelelő reakciókörülményeket — hasonlóan a szelektív hidrogénezés esetéhez — az R2 szubsztituens minősége szabja meg. Ha R2 egy 14a-hidroxil-csoport, akkor kerülni kell az olyan reakciókörülményeket, amelyek mellett a tercier hidroxil-csoportok vízlehasadás mellett ismert módon könnyen lehasadnak. Kívánt esetben úgy végezzük a 14c.-OH-csoporton kívül egyéb hidroxil-csoportoknak pl. az utólagos észterezését, hogy pl. karbonsavanhidrideket vagy karbonsavhalogenideket használunk piridin jelenlétében. Miként fentebb már kifejtettük, a találmány szerinti grignardozás szelektív reakciólefutása a szakember számára ismert munkamódszerek alapján nem volt előre várható. Ez az eljárási lépés tehát új és találmányi jellegű, és ezért a jelen bejelentés keretein belül eljárási oltalmat igénylünk rá. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek részben önmaguk is értékes' farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznék, vagy pedig közbenső termékül szolgálnak a legkülönbözőbb hormon-aktivitású hatóanyagok előállításához. Különösen jól használhatók az eljárás termékei közbenső termékekként rovarátalakulási hormonok, így pl. Ecdyson előállítására. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiindulási anyaga az eddig még le nem írt 20-formil-zJ7 -5/S-pregnén-2/?,3 / ?~diol-6-on-diacetát. E vegyület előállítása például az alábbi módon történhet: 331 g 3,3-etiIéndioxi-/l5 -pregnén-20-karbonsavmetilészter [K. Morita, C. A. 54, 4679 (I960)] 3300 ml metilénkloriddal készített oldatához jéghűtés közben, 80 g káliumacetát és 166 g nátriumszulfát hozzáadása után hozzácsepegtetünk 18 2Ü 25 2Ü 35 40 •55 50 5?: 60
