154816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidvegyületek előállítására
3 154816 4 zási folyamat, a brómszármazék piridinnel való reagáltatásával, állás közben bekövetkezik. A dehidrobrómozás során alkalmazott enyhe körülmények különösen azért lényegesek, hogy minimálisra szorítsuk vissza a fenolos jellegű 5 melléktermékek keletkezését. A dehidrobrómozási reakciót előnyösen 20 és 30 C° között, vagyis célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A dehidrobrómozási reak- 10 ció előrehaladását kényelmesen követhetjük a keletkező termék ultraibolya abszorpciós spektrumának vizsgálatával. A gyakorlatban célszerű úgy eljárnunk, hogy 15 a 10/?-helyzetben brómot tartalmazó származékot a megfelelő 5a, l! 0/?-dibróm-gonán-3-onból in situ képezzük. Ez utóbbi vegyületet pedig szintén in situ állíthatjuk elő a megfelelő gon-5(10)-én-3-onból az etilénkötésre való 20 brómaddició útján. Hatékony brómozó reagensként piridinperbromidhidrobromidot alkalmazunk, a brómozási reakciót pedig úgy folytatjuk le, hogy a gon-5(10)-én-3-ont feloldjuk piridinben és ehhez adjuk a brómozó szert. A 25 brómozást célszerűen 0 C°-on vagy e hőmérséklet alatt végezzük, különösen abban esetben, ha a keletkező 5,10-dibrómszármazékot izolálni kell. A brómozási reakció teljessé tétele után a dehidrobrómozást egyszerűen úgy végezzük, hogy a reakciókeveréket melegítjük 20 és az előállítani kívánt gona-4,9-dién-3-ont a reakciótermékből elkülönítjük. A közbenső dibrómszármazékot, sok esetiben pedig a monobrómszármazékot is, kívánt esetben elkülöníthetjük, mielőtt a dehidrobrómozási reakciót 35 végrehajtanánk. Egyéb brómozó szerként a folyékony bróm mellett a feniltrimetilammóniumbromid-perbromidot említjük, a brómozási pedig egyéb oldószerben, például széntetrakloridban is végezhetjük. A dehidrobrómozási sza- 40 kaszban egyéb piridrnbázisokat is felhasználhatunk, így a helyettesített piridineket, mint pl. a pikolinszármazékokat. Ha kiindulási vegyületként 5,10 diklórszármazékot alkalmazunk, akkor ezt előbbihez hasonló módon állíthatjuk 45 elő és alakíthatjuk át a lO-klór-származékká. A fent leírt előállítási eljárás másik fő változataként azt a módszert említjük, amikor kiindulási anyagként olyan (2) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Y egy 50 hidroxilosoportot, Z pedig hidrogént jelent. A dehidtratálást a gyakorlatban rendszerint megfelelő katalizátor jelenlétében folytatjuk le. A dehidratálást a 9-hidroxi származék enyhe melegítésével oldatban p-ítoluolszujífosav kata- 55 lizátor vagy katalitikus mennyiségű jód jelenlésében végezzük, oldószerként pedig benzolt vagy toluolt használunk fel. Az (1) általános képletű vegyületek előállí- 60 tására a találmány szerint úgy is eljárhatunk, hogy valamely (3) általános képletnek megfelelő származékot — melyben R1 , X és Q jelentése a fentebbiekkel egyező és W egy dialkoxivagy tercier alkilamino-csoportot jelent, míg a 65 3,44ielyzetben etilénkötés van, — hidrolizálunk. , Ha W dialkoxi-csoportot jelent, akkor a kiindulási anyag egy 3-ketál vegyület: célszerűen alkiléndioxicsoportot, különösen etiléndioxi helyettesítőt tartalmazó származékot választunk. Ha W egy tercier alkilaminocsoportot jelent, akkor a 3-helyzetben levő helyettesítő célszerűen egy dialkilamino csoport, pl. egy N-pirrolidilcsoport lehet. Ehhez a hidrolízises előállítási módhoz felhasznált kiindulási anyagok készítésére olyan eljárást választunk, amelyben egy 4,9-die:n-3--on 3^he>lyzetélben levő ketocsapoirtat kétálképzés vagy enanün képzés útján védünk. Olyan származék felhasználásával végezzük ezt, melyben a végtermékben kívánt X heiyettesítőesoport még nincs kialakítva. A 3-helyzetben 4evő ketálcsoport kialakítására az ismert ketálozási reakciók használhatók, így a p-toluolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal történő reagáltatás. Hasonlóképpen az enamin csoport kialakítása is az ismert eljárások valamelyikével végezhető el. A W helyettesítő-csoport hidrolízisét egyszerűen úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagot egy megfelelő szerves oldószerben ásványi savval, pl. sósavval érintkezésbe hozzuk, és a terméket akkor különítjük el, amikor a ketálvagy enamin csoportot már elhidrolizáltuk. Ha a fenti eljárás termékeként olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X egy hidroximetiléncsoport és az ennek megfelelő oly vegyületre van szükség, amelyben X karbonilcsoportot jelent, akkor ez utóbbit oxidálás útján nyerjük. Az oxidációt krómsavval vagy egy Oppenauer-reagenssel, pl. alumíniumizopropoxiddal végezzük. Ha a fenti eljárás során oly terméket kapunk, amelyben az X helyettesítő karlbonilcsoport, viszont oly végtermékre van szükségünk, amelyben X hidroximetilén-csoportot jelent, akkor ez utóbbit szelektív redukció útján nyerhetjük a 17-ketocsoport szelektív redukálására alkalmas szer pedig, pl. a nátriumbónhidrid lehet. Ha viszont oly terméket kapunk, amelyben X alkiléndioximetilén-csoport és végtermékként X helyzetben karbonilcsoport szükséges, akkor ez utóbbit úgy kapjuk, hogy savas közegben végzett hidrolízissel a ketálcsoportot eltávolítjuk. Ha oly terméket kapunk, amelyben X egy hidroximetiléncsoport, viszont a végtermék X helyzetében aciloximetiléncsoportra van szükségünk, akkor ez utóbbit acilezőszerrel való észterezés útján nyerhetjük. Az észterezés bármely megfelelő acilezőszerrel elvégezhető, pl. savanhidriddel, acilhalogénnel, vagy az acilező szer rövidszénláneú alkohollal képzett észterével. A megfelelő komponenseket oldószeres közegben reagáltatjuk és melegítést csak akkor alkalmazunk, ha az szükséges. Ha reszolválási szakaszt nem iktatunk be a találmány szerinti vegyületek teljes szintézise során, akkor e vegyületek racemát keverékét 13/? és 13a enantiomérek formájában nyerjük.
