154813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy terakozapeptid előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. VIII. 22. Svájci elsőbbsége: 1965. VIII. 24. Közzététel napja: 1967. XII. 22. Megjelent: 1968. XII. 31. (SA—1745) 154813 Szabadalmi osztály: 12 p 11—17 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Guttmann Stephan vegyész, Allschwil, Dr. Boissonnas Roger vegyész, Bottmingen, Dr. Pless János vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: SANDOZ A.G., Basel, Svájc Eljárás egy tetrakozapeptid előállítására A találmány tárgya eljárás az N-propionil-L-tirozil-L-szeril-L-norleucil-L-glutamil-L-(hisztidil-L-fenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-L-lizil-L-jprolil-L-valil-glicil-L-lizil-L-lizil-L-arginil-L^arginil-L-proMl-L-valil-L-lizil-L-ivalil-Li-tirozil-L-jproMl-L-valinamid új tetrakozapeptid-származék, továbbá gyógyászatilag hatásos savaddiciós sói és nehézfémkomplexei előállítására. A fenti összetételű tetrakozapeptid-származéknak, sóinak és nehézfémkomplexeinek nagy az adrenokortilkotrop hatásossága. Már kirábban ismeretes volt, hogy egy L^szeril-L-tirozil-L-szeril-L-norleucil-L^glutamil-L-hisztidil-LHÍenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-•glicil-L-lizil-L-nprolil-L-valil-glicü-L-lizil-Li-lizil-L-iarginil-L-arginil-L-prolil-L-valil-iL-lizil-L-'Valil-L-tirozil-L-<prolil-L-^valinamid képletű kortikotrop hatású, a továbbiakban Nle^pentakozapeptidnek nevezett pentakozapeptid szintetikusan előállítható. Az NleO-pentakozapeptidnek a természetes ACTH-val szemben az az előnye, hogy nincsenek antigén tulajdonságai. Az Nle4 -ipentakozapeptid további előnye az, hogy a természetes ACTH-val ellentétben nem hord metioninmaradékot 4-helyzetben, amely könnyen oxidálható és ezért a hormon inaktív alakba alakulna át, hanem norleucinmaradékot hord, amelynek a metioninmaradékkal azonos szferikus tulajdonságai vannak, azonban oxidációval szemben ellenálló. Ezenkívül az Nle4 -pentakozapeptid a 25-helyzetben egy valinamid maradékot hord, amely a természetes ACTH-ból ezen a helyen hiányzik. A valinamidmaradék a karboxil-vé-5 gen a peptidláncot megvédi a lebontó enzimekkel szemben. A természetes ACTH-hoz hasonlóan azonban a Nle4 -ipentakozapeptid az 14ielyzetben L-^szerinmaradékot hord, ez pedig, mint ismeretes, 10 nagyon érzékeny az ammopeptidázok lebontó hatásával szemben. Ennélfogva megkíséreltük az Nle^pentakozapeptid véghelyzetű L-szerinmaradékát egy olyan gyökkel helyettesíteni, amely ellenáll az amino-15 peptidázok lebontó hatásának. Valóban sikerült az L-szerinmaradéknak egy propionilmaradékkal való kicserélése útján az aminopeptidázok iránt érzéketlen fenti összetételű tetrakozapeptid-származékot előállítani. 20 Minthogy azonban, mint ismeretes, propionilmaradékok a természetes, biológiailag aktív peptidhormonokban nem fordulnak elő, meglepő és előre nem látható volt, hogy egy természetes aminosavmaradéknak a propionilmaradék-25 kai való kicserélése útján olyan vegyülethez jutunk, amelynek nemcsak minőségileg azonosak a biológiai és terápiai tulajdonságai a természetes ACTH ilyen tulajdonságaival, hanem mennyiségileg is felülmúlja, mint később ki-30 fejtjük, a természetes ACTH-t. 154813
