154786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrofenil-származékok előállítására
3 154786 4 dozóanyagot nem is használunk fel, a hatóanyagot rendszerint egy vagy több gyógyászatilag elviselhető hígítószerrel és/vagy kötőanyaggal elkeverjük. Ha folyadék-készítményt kívánunk előállítani, akkor a megfelelő oldószerben oldjuk a hatóanyagot, így az oldószert használjuk hordozóanyagként. Klinikai alkalmazás céljaira a gyógyászati készítményt előnyösen a kívánt adagolási módtól függő adagolási egységekbe szereljük ki. Perorális alkalmazás esetén pl. a tabletta, kapszula, ostya formát alkalmazzuk, míg parenterális adagolásnál steril oldatot vagy steril port használunk. A steril porból oldat készíthető, ilyen esetben hordozható burkolatba, pl. ampullákba készítjük be a hatóanyagot. A hatóanyag lehet az 1-izomér és a d-dzomér keveréke is, ilyen esetben a keverék nagyobb mennyiségben, előnyösen legalább 75 súlyszázalék mennyiségben az 1-izoménből álljon. Pl. a hatóanyag 80 súlyszázalék 1-izomér és 20 súlyszázalék d-izomér keveréke lehet. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetik: 1. példa: 116 g dl-l-í(4'-nitrofenii)-2-izopropilammo~ etanol D{—)-dibenzoil-borkősavao sóját 1400 ml forró abszolút etanolban feloldjuk. Néhány órás hűtés után a kivált anyagot szűrjük, abszolút etanollal mossuk és bázissal elbontjuk. Szűrés és vízzel való mosás után 40 g d-1 H(4'-nitrof enil)-2-izoporilamino-etanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 120—121 C°. (a)20 D =+20° (2%-os etanolos oldat). a)2 ° D = = 4-43° (2%-os n-sósavas oldat). A termék potenciometrikus és spektrofotométeres analízisével 100%^os titer határozható meg. Az előbbi módon nyert etanolos szűrletet 500 ml-re betöményítjük és hűtjük. A kivált anyagot szűrjük, abszolút etanollal mossuk és a bázissal elbontjuk. Ekkor 50 g l-4-(4'-nitrofenil)-2-izopropilamino-etanolt nyerünk, amelynek olvadáspontja 120 C°. (ct)20 D = ^19° (2%-os etanolos oldat). (a)20 D = — 41° (2%-os n-sósavas oldat). A termék potenciometrikus és spektrofotométeres titere 100%-os értéket mutat. 10 15 20 25 S0 40 45 50 2. példa: 22,4 g 1. példa szerinti módon előállított 1--l-(4'-nitrofenil)-2-izopropilamino-etanolt etanolban feloldunk és vízmentes sósavgázzal készített etanolos sósavoldat feleslegével megsavanyítunk. Hűtés után az elegyhez étert adunk és a kivált W-i(4'-nitrofenil)-2-izopropilamino-etanol hidrogénkloridsóját kvantitatív hozammal kinyerjük. A termék olvadáspontja 214— 216 C°. («)2°D = — 41° (2%-os vizes oldat). 3. példa: 22,4 g 1. példa szerinti módon előállított 1--l-(4'-nitrofenil)-2-izopropilamino-etanolt benzolban feloldunk, majd a benzoics oldathoz 25 g kámforszulfonsav^monohidrátot adunk. Hűtés után kvantitatív hozaimmal az 1-1-^(4'-nitriofenil)-i2-izopropilamino-etanol kámforszulfonsavas sója kikristályosodik, amelynek olvadáspontja 132—134 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás l-l-(4'-nitrofenil)-2-izopropilamino-etanol, vagy gyógyászatilag elfogadható savas addiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy l-i(4'-nitrofenil)-2-izopropilamino-etanol racém keverékét valamely optikailag aktív sav segítségével optikailag rezolválunk, majd az így nyert 1-izomért adott esetben valamely szerves vagy szervetlen savval reakcióba viszszük és a kapott savas addiciós sót elkülönít-35 jük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy az optikai rezolválást akként végezzük, hogy racém keveréket optikailag aktív savval reakcióba visszük, ezt követően pedig a két diasztereoizomért frakcionált kristályosítás útján elválasztjuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként D(—)-dibenzoil-iborkősavat, D(-f-)-borkősavat, L(-f-)-glutaminsavat vagy (+)-kámforszulfonsavat használunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a frakcionáló kristályosítást vízzel, metanollal, etanollal, propanollal, izopropanollal vagy acetonnal, vagy a fenti oldószerek két vagy több komponenséből álló oldószeréleggyel Végezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 6807480. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 2
