154748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexánszármazékok előállítására

13 A kiinduló anyagként felhasznált 1-oián-l-íenil-á-^ip-toluolsziulfoniloxij-iciklohexán előállítása a következőképpen történlhet: 10 g (0,5 mól) 4-cián-4-feinil-ciklohexanont 100 ml dioxáhban feloldunk és a kapott átlátszó 5 oldathoz kisebb adagokban 5 g nátriumbórhidridet adunk. Ezután a reakcióelegyet 1 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Feldolgozás céljából a reakciókeveréket 20 C°-ra lehűtjük, 100 ml jégre öntjük és a dioxánt vaku- 10 umban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 2,50 ml kloroformban feloldjuk és az oldószeres fázist a következő sorrendben az alábbi mosófolyadékkal kezeljük: 250 ml víz, 250 ml 2 n sósav, 250 ml víz, 250 ml telített nátriumkarbo- 15 nát oldat, végül kétszer 250 ml víz. A vizes oldatokat 250 ml kloroformmal mégegyszer extraháljük, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A további tisztítás céljából az olajos maradékot 100 20 ml etilacetátban feloldjuk és 100 g alumíniumoxidon (II aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk. Az 1,0 etilacetáttal eluált első frakciókból nem-kristályosodó olaj formájában a 4-dán-4--fenil-ciklohexanol cisz- és transz-izomer jelnek 25 a keverékét kapjuk. 10 g fenti keveréket 50 ml abszolút piridiniben feloldunk, az oldatot 0 C°-ra lehűtjük és kisebb adagokban 15,0 g finoman őrölt p-toluolszulfonsavkloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 20 íiO óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a piridines oldatot 500 g jégre öntjük és a kivált kristályokat kétszer 600 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat háromszor 500 ml 1 n sósavval, háromszor pe- 35 dig 500 ml vízzel mossuk. Az egyesített étilacetátas oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és legfeljebb 40 C° fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. - A nyert olajos maradékot éterből átkristályosítjuk, amikoris a kristályos 40 termék olvadáspontja 114—118 C°. Ez a termék a 11. példa szerint előállított toziláttal olvadáspont-depressziót nem mutat. A vizsgált két vegyület infravörös spektruma i(3%r-os metilénkloridoldatban) és vékonyréteg-kromatogramos 45 elemzése (1:1 arányú kloroform és tóluol-rendszer, szilikagél hordozó, jód indikátor) azonos értékeket ad. Ha az anyalúgban levő p-toluolszulfonátot 50 piperidinnel reagáltatjuk, akkor 1-cián-l-fendl^-ípipeiridinil^cikWhexán-Jhidrogéníkloridoit kapunk, amely utóbbi termeik nem a fent kapott anyaggal, hanem az 1. példa szerinti termékkel bizonyult azonosnak. 55 13. példa: 12,3 g 11. példa szerint előállított 1-cián-l-tfenil~4Hpiperídinil^dfclo!hexánt 21,2 g etanolban 60 oldunk, az oldathoz 13,8 g 96%-os kénsavat és 2,8 g ammóniumkloridot adunk. Az így nyert keveréket 7 óra hosszat autoklávban 160 C°-ra hevítjük. A reakció lezajlása után kapott reakdókeveréket 200 g jég és 200 ml víz keveré- 65 14 kére öntjük, majd 0 C°-on koncentrált nátriumhidroxid fellhasználásával kb. 11—12 pH-értékre állítjuk be. A pH-érték beállítása után az elegyet azonnal háromszor 500—500 ml kloroformmal extra/háljuk. A kloroformos kivonatokat kétíziben 300—300 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, lenuccsóljuk és bepároljuk. Az olaj formában visszamaradó (18) képlétű lHEenil-é-piperidinil-dklohexánkarbonsavas etilészter vékonyréteg-kromatogram alapján (1:3 arányú ammóniával telített kloroform és toluol-reindszer, szilikagél hordozó, jód indikátor) egységesnek bizonyult. A szokásos módon előállított l-tfen.il-4-piperidinilHd'klohexánkarbonsav-etiilészter-ihidrogénkloridot acetonból átkristályosítjuk, Az át'kristályosított termék olvadáspontja 204—206 C°. A fenti vegyületnek izomer vegyülettel (1. 2. példa) képzett .keveréklének olvadáspontja 190— 193. C°. 14. példa: 25 mg l-fenil^npiperidinil-ciMothexánkarbonsavas metilészter hidrogénkloridsóját tartalmazó tablettákat pl. a következő összetételben állíthatunk elő: 1-f enil-4-piperidinil-ciíklohexán-fcarbonsavas metál-észter-hidrogénklorid 25,0 mg búzakeményítő 40,0 mg tejcukor 45,0 mg kolloid kovasav 5,0 <mg maranta-keményítő 15,0 mg talkum 9,0 mg fnagnéziumszfearát 1,0 mg 140,0 mg A tabletták előállításánál a hatóanyagként felihasznált l-fenií-4-piiperidinil-dikloihexánlkarbonsavas metilészter4hidrogénklo;ridot a búzakeményítő égy részével, a tejcukorral és kolloid kovasawal összekeverjük és a keveréket egy szitán átnyomkodjuk. A maradék búzakeményíitőt súlyára számított ötszöíös mennyiségű vízzel vízfürdőn elesirizesítjük, az előbbi porkeveréket a csirizzel összegyúrjuk, amíg gyengén plasztikus massza képződik. A plasztikus masszát Mb. 3 mm lyukbőségű szitán átnyomkodj ük, szárítjuk, a száraz granulátot pedig szitán ismét áttörjük. Ezután keverjük hozzá a maranta-keményítőt, taükumot és imagnéziumszteárátot, végül az így kapott keveréket 140 mg összsúlyú tablettákká préseljük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (1) általános képletű 1-fenilcikloihexánszármazékok előállítására — amely képletben X adott esetben oxigénatommal megszakított alkiléngyököt, Ph fenilgyököt és R T