154728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetamidin származékok előállítására
9 154728 10 abszolút mennyisége természetesen nem haladhatja meg azt a mennyiséget, amely megfelel az adott esetben alkalmas mennyiségnek és adagolási módnak, másrészről viszont lehetővé kell azt is tenni, hogy a kívánt dózis kisszámú dózisegység, előnyösen egyetlen dózisegység segítségével beadagolható legyen. Ezen túlmenően az átlagos adagolási mennyiség a felhasználásra kerülő vegyülettől vagy sótól is függ. Általában megállapíthatjuk, hogy az előnyös dózis felnőtt esetében 2—500 mg, különösen 5—200 mg naponta, célszerűen többnyire háromszori adagolással. Más szempontból a találmány olyan gyógyászati készítményeket szolgáltat, amelyek egy I általános képletű vegyületet vagy annak savas addíciós sóját, továbbá azzal összeegyeztethető hordozót és egyéb kísérőanyagot tartalmaznak. A találmány oltalmi köre az ilyen készítmények előállítására is kiterjed. A találmányt az alábbi kiviteli példák segítségével részletesebben ismertetjük. A hőmérséklet-értékek C-f ok okban értendők. 1. példa: 3,5 g fenil-acetonitril és 9,3 g 2-fenoxi-etilamin-p-toluol-TSzulfonát elegyét másfél órán át olajfürdőn kevertük és melegítettük 270 C-ra. A reakcióelegyet kissé lehűtöttük, majd bb. 25 ml etanolban oldottuk. Ezután az oldatot 150 ml víz és 150 ml éter elegyéihez öntöttük erős rázás köziben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagytuk. Éterben és vízben oldhatatlan olaj kristályosodott lassan ki. A kristályos anyagot szűrtük, vízzel és éterrel jól kimostuk, majd 2 x 150 ml forró vízzel extraháltuk. Lehűléskor mindkét extraktumból fehér, 70—73 C° olvadáspontú kristályok váltak ki; a két tételt egyesítettük, majd víz és etanol elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon NH(2--fenoxi-etiljnfenil-acetamidin-p-toluol-szulfonatot kaptunk 65—70 C° olvadásponttal; a termék IV2 mól kristályvízzel kristályosodott. 2. példa: 3,7 g 2-fenoxi-propil-amin-p-toluol-szulfonát és 1,5 g fenilnacetonitril elegyét másfél órán át kevertük és 270 C°-ra melegítettük olajfürdőn. A reakcióelegyet lehűtöttük és minimális menynyiségű forró etanolban oldottuk, majd az oldatot 75 ml víz és 75 ml éter elegyéhez öntöttük. A rendszert összeráztuk, majd a vizes réteget elkülönítettük, éterrel egyszer mostuk és csökkentett nyomáson felényi térfogatra bepároltuk. Néhány nap eltelte után olaj különült el és kristályosodott ki. A terméket szűrtük és vízből átkristályosítottuk. Ilyen módon N-(2--fenoxi-propil)Hfenil-aoetamidin-p-toluolHszulfo-5 nátot kaptunk, 121—124 C° olvadásponttal. 3—18. példa: 10 Ezeket az amidineket, melyeknek olvadáspontját az 1. és 2. táblázatban adjuk meg, úgy állítottuk elő, hogy fenü-acetamidin-jp-toluol-szulfonátot (az alábbi E-:módszerrel előállítva) és 1 ekvivalens mennyiségű megfelelő primer 15 amint (R-NH2 ) abszolút etanolban reagáltattunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítettük, amíg az ammónia-fejlődés meg nem szűnt (rendszerint 3—4 óra), majd éterrel vagy vízzel hígítottuk (az 1. tábla adatai szerint) a 20 termék kicsapása céljából. A kapott amidineket a táblázatok lábjegyzeteiben szereplő oldószerekből átkristályosítottuk, majd vákuum-exszikkátorban szárítottuk. A megjelölt esetekben a termékek hidrátokként kristályosodtak, aimelye-25 ket környező hőmérsékleten és nyomáson szárítottunk. Ha másként nem említjük, az összes • só vízmentes. A táblázatok 3. oszlopa az eddig nem ismerte-30 tett primer aminők készítésére használt A, B, C vagy D módszert (alább részletesen ismertetve) adja meg; ebben az oszlopban nem térünk ki arra, hogy az amin le van-e írva az irodalomban. Ezek a megfontolások a 3—6. táb-35 lázatokra is vonatkoznak. Az N-i(2-4fenoxi-propil)-fenil^acetamidin-p-toluol-szulfonát (3. példa) alább közölt előállításmódja tipikus. A 2. táblázat 15—18. példái-40 ban feltüntetett vegyületeket azonos módon állítottuk elő, azonban a reakcióelegyet 1,1 ekvivalens nátrium-p-Jklór-benzol-szulfonát telített vizes oldatával hígítottuk és a terméket p-Mór-ibenzol-szulfonátsóként különítettük el. 45 A 3; példában szereplő vegyület előállítását úgy végeztük, hogy 6,0 g 2-fenoxi-propil-amint adtunk 12,4 g fenil^acetamidm-p-toluol-szulfonát 20 ml abszolút etanollal készített szuszpen-50 ziójához. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt forraltuk 4 órán keresztül; ez idő alatt a kezdetben élénk ammónianfejlődés gyakorlatilag megszűnt. A kapott oldatot kissé lehűtöttük, majd éterrel hígítottuk. Így olajat kaptunk, amely az 55 edény falának kapargatásakor gyorsan kikristályosodott. A szilárd anyagot szűrtük, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon N^(2-fénoxHpropil)-f enil-ácetamidin-ptoluolHszulfonátót kaptunk, 127—129 C° olvadás-60 ponttal. S
