154678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok előállítására
154678 nich-reakcióban reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott reakciótermék karbonil-csoportját ismert módon, pl. katalitikusan vagy alkálifémalumíniumhidriddel vagy alkálifémbórhidriddel hidroximetilén-csoporttá redukáljuk és kívánt esetben a reakció vagy a redukció termékét szabad bázissá vagy savaddiciós sóvá alakítjuk. A (II) képletű kiindulási aminők és savaddiciós sóik ismertek és pl. úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő 3,4-dihidroizokínolint redukáljuk és a terméket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. A fent említett 3,4-dihidroizokinolinokat viszont a megfelelő, magban szubsztituált ct-fenetilaminból N-acilezéssel, majd a kapott N-acilamin Bischler—Napieralski-reakcióval végzett gyűrűzárásával kaphatjuk meg. A legérdekesebb amin kiindulási anyagok és ezek savaddiciós sói azok, melyekben R métil-csoport és R1 és R 2 egy-egy metil-csoport vagy együtt metiléh-csoport. A (III) képletű ketonok ugyancsak ismertek és pl. úgy .állíthatók elő, hogy valamely 3,4-di-(kisszénatomszámúalkil)-benzolt, indánt, naftalint vagy 5,6,7,8-tetrahidronaftalint Friedel— Crafts-reakcióban acetilkloriddal reagáltatjuk. A legérdekesebb keton kiindulási anyagok a 3,4--dimetil-aoetofenon, 5-acetil-indán, 2-acetil-naftalin és 2-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin. A (II) képletű aminők vagy savaddiciós sóik Mannich-reakciója formaldehiddel és a (III) képletű ketonnal célszerűen úgy hajtható végre, hogy a reaktánsokat közömbös szerves oldószerben, pl. kis szénatomszámú alkoholban, mint etanolban, kb. 3—60 órán át melegítjük. Előnyös savaddiciós sót, különösen halogénhidrogénsót, mint pl. hidrokloridot használnunk a reakcióban. Utóbbi esetben ajánlatos, ha a reakcióelegyhez kis mennyiségű' savat adunk, mégpedig olyant, mely a felhasznált savaddiciós sónak felel meg. A reakcióterméknek, vagyis az olyan (I) képletű Vegyületnek, ahol A karbonil-^csoport, vagy e termék savaddiciós sójának a katalitikus redukcióját célszerűen kis szénatomszámú alkanolban, pl. metanolban, hidrogénnel, palládiumvagy platina^katalizátor, pl. palládiumszén vagy platinaoxid jelenlétében, közönséges hőmérsékleten vagy nyomáson hajthatjuk végre. A reakciótermék redukcióját alkálifémalumíniumhidriddel vagy alkálif émbó'rhidriddel, célszerűen közömbös szerves oldószerben, alkálifémalumíniumhidrid esetén pl. vízmentes éterben, mint dietiléterben vagy tetrahidrofuránbbna vagy alkálifémbórhidrid esetén kis szénatomszámú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban vagy dioxánban vagy ezek vizes oldatában, kb. 20 C° vagy ez alatti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az alkálifémalumíniumhidridek közül a lítiumálumíniumhidrid és az alkálifémbórhidridek közül a nátriumbórhidrid részesül előnyben. Azok az (I) képletű vegyületek, amelyekben A karbonil-csoport és R kis szénatomszámú alkil-csoport, aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és sztereoizomér racemátot alkotnak. Azok az (I) képletű vegyületek továbbá, melyekben A hidroximetilén-csoport és R kis szénatomszámú alkil-csoport, két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és ezért két sztereo-5 izomer racemát alakjában fordulnak elő. A racemátokat kívánt esetben ismert módon, pl. sóik frakcionált kristályosításával, az optikai izomerekre különíthetjük szét. A találmány szerinti savaddiciós sók szervet-10 len savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénnel, -kénsavval, foszforsawal és szerves savakkal, pl. ecetsavval, borkősawal, maleinsavval, citromsavval, oxálsawal és toluolszulfonsawal képezett sók. 15 A találmány szerint előállítható új tetrahiroizokinolin-származékok analgetikus és köhögéscsillapító tulajdonsággal rendelkeznek. Ezért az (I) képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóikat fájdalomcsillapításra 20 és a köhögés enyhítésére szolgáló gyógyszerként használhatjuk gyógyászati készítmények alakjában, amelyek e vegyületeket a megengedhető gyógyászati hordozókkal együttesen tartalmazzák. A gyógyászati készítmények enterális, pl. 25 orális vagy parenterális adagolásra lehetnek alkalmasak. Az orális adagolásra való készítmények tabletta, pilula, por, kapszula vagy szemcse alakúak lehetnek, mimellett a hordozó szervetlen anyag, pl. talkum vagy szerves anyag, pl. 30 laktóz vagy keményítő lehet. Adalékanyagok: pl. magnéziumsztearát (sikosító) ugyancsak jelen lehetnek. A folyékony készítmények az orális adagoláshoz emulziók, oldatok vagy szuszpenziók lehetnek és a készítmények oly hígító£5 szereket, amelyek a gyógyszerészeiben szokásosak, pl. vizet és paraffinolajat is tartalmazhatnak. A folyékony készítmények steril, vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. 40 Szuszpendáló szerként polioxietilénglikolok és növényi olajok használhatók, de alkalmazhatunk emulgeátorokat, diszpergáló szereket és •egyéb segédanyagokat is. A gyógyászati készít-45 menyek a szokásos műveletekkel állíthatók elő és még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák 50 szemléltetik. 1. példa: 22,2 g (0,15 mól) 3,4-dimetil-acetofenon, 36,6 g 55 (0,15 mól) l-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid és 6,75 g paraformaldehid elegyét 1 ml tömény sósavban és 75 ml etanolban oldva 24 óra hosszat visszafolyatás közben hevítjük. 0 C°-ra való lehűtésnél krém-60 színű tömeg válik ki, melyet leszűrünk és etanolból átkristályosítunk, amikoris 38,2 g 1-metil-2-[3-(3,4-dimetil-fenil)-3-oxo-propil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk, fehér prizmák alakjában, olvadáspont 65 182—183 C°. 2
