154676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. VI. 03. Svájci elsőbbsége: 1965. VI. 04. Közzététel napja: 1967. X. 23. Megjelent: 1968. XI. 30. (GE—602) 154676 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Gagneux Andre vegyész, Basel, Dr. Häfliger Franz vegyész, Basel, Prof. Dr. Eugster Conrad Wallisellen/ZH Tulajdonos: J. R. Geigy A. G. cég, Basel, Svájc Eljárás izoxazol-származékok előállítására A találmány tárgya: eljárás új izoxazol-származékok és savaddiciós sóik, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Meglepő módon azt találtuk, hogy az a-amino- 5 -3-hidroxi-54zoxazolecetsav eddig ismeretlen (I) általános képletű rövidszénláncú alkilészterei, valamint ezek savaddiciós sói — e képletben R rövidszénláncú alkilgyököt jelent — már igen mérsékelt adagolásban is gátlólag hatnak a 10 központi idegrendszerre. Így különösen erősen fokozzák a narkotikumok hatását, hasonlóképpen csökkentik a motilitást, kataton és szedatív hatásuk van, gátolják a tremorin által okozott tremort és antiemetikus {hányáscsillapító) hatá- 15 suk van. Ezek a vegyületek pl. a legkülönbözőbb eredetű alvási zavarok, félelmi és izgalmi állapotok kezelésére alkalmasak. -Az (I) általános képletű vegyületekben R pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izo- 20 butil-, szek.ibutil-, terc.butil-, n-^pentil-, izopen- . til- vagy n-hexil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából Gt-amino-34iidroxi-5-izoxazolecetsavat az aminosavak észterezésére önmagában 25 ismert módszerekkel rövidszénláncú alkilészterré alakítunk át. Így pl. az említett savat szobahőmérsékleten vagy kissé felemelt hőmérsékleten rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk valamilyen savas kondenzálószerrel, így pl. hid- 30 rogénklorid vagy konc.kénsav, valamely aromás szulfonsav.pl

. p-toluolszulfonsav, vagy benzolszulfonsav, továbbá tionilklorid, vagy szulfurilklorid jelenlétében. Előnyös reakcióközeg az átalakítandó alkohol feleslege. A megadott módon előállíthatjuk a metil- vagy az etilésztert, amelyet azután egy viszonylag hosszabb szénláncú, R fenti meghatározásának megfelelő rövidszénláncú alkanollal átészterezünk. Így pl. a metil- vagy etilésztert valamilyen katalizátor, pl. nátriummetilát vagy alumíniumizopropilát jelenlétében propanollal, butanollal, pentanollal vagy hexanollal reagáltatjuk forralás és részleges visszafolyatás közben. A rövidszénláncú terc.alkilészterek előállítása céljából az a-amino-3-hidroxi-5-izoxazolecetsavat pl. 2-metil-l-propénnel (izobutilénnel), vagy 2-metil^2-buténnel, vagy 1-buténnel erős ásványi sav pl. konc. kénsav jelenlétében inert oldószerben reagáltatjuk. Alkalmas oldószerek pl. a glikolok, így az etilénglikol, vagy az éter jellegű oldószerek, pl. etilénglikol-dimetiléter. Az a-amino-3-hidroxi-5-izoxazolecetsav kiindulási anyag 144—145°-on olvadó hidrát formájában kristályosodik vízből. Előállítására célszerűen pl. az ismert 3-bróm- vagy 3-klór-J5-izoxazolkarbonsavból indulunk ki, amelyet R. Fusco és S. Rossi, Rend. 1st. Lombardo Sei. Pt. I Classe Sei. Mat. e Nat. 94 A, 729—740 (1960), CA 57, 16583 d.e; illetve P. Bravo, G. Gaudiano, 154676