154667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos vegyületek előállítására
y 3 154667 4 vetkezők említhetők: formaldehid, acetaldehid, izobutiraldehid, gamma-klór-butiraldehid, laurinaldehid, levulinaldehid vagy 1-bróm-ciklohexán-1-aldehid. Telítetlen alifás aldehidekként pl. az akrolein vagy a krotonaldehid alkalmaz- 5 hatók, míg az aromás aldehidek példáiként a következőket említhetjük: 4-nitro-fahéj aldehid, fenil-acetaldehid, 2-metoxi-ibenzaldehid, naftalin-1-aldehid, 2-naftol-3-aldehid, 2-klór-6-nitro-benzaldéhid, S-jhidroxi-benzaldehid, 3-nitro- 10 -benzaldehid, 4-dietilamino-benzaldehid, 4-szulfamido-benzaldehid és 3-trifluormetil-benzaldehid. Végül a heterociklusos aldehidek példáiként a benztiazol-2-aldehid, furfurol, 5-nitrofunfurol, pirazol-3-aldehid, piridin-4-aldehid, tio- 15 fén-2-aldehid és kinolin-4^aldehid említhetők. A reakció előnyösen 0 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. E reakció az alkalmazott aldehid reakcióképességétől függően többé vagy kevésbé exoterm módon megy 20 végbe. A reakciót előnyösen valamely oldószer, mint dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofurán vagy rövidszénláncú alkohol jelenlétében folytatjuk le, dolgozhatunk azonban oldószer nélkül is. Egyes esetekben előnyösen lehet az 25 aldehidek helyett azok acetátjait alkalmazni. Az acetátokat előnyösen vizes-alkoholos közegben, híg sav jelenlétében alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás, amely új, eddig nem ismert l,2-dihidro-4-hidroxi-kinazolin-3-N- so -oxidok előállítását teszi lehetővé, rendkívül meglepő módon megy végbe. Nem volt előrelátható, hogy az antranil-hidroxámsavakból és az aldehidekből keletkező Schiff-féle bázisok ilyen enyhe reakciókörülmények között meny- £b nyiségileg kinazolin-3-N-oxidokká ciklizálhatók. Inkább az lett volna feltételezhető, hogy egyidejű dehidratizálódás következik be a csatolt rajz szerinti (B) reakcióegyenletnek megfelelő módon. * " 40 A megfelelő kinazolon-származékot szolgáltató dehidratizálódási reakció az antranil-hidroxámsavak és aldehidek fent leírt reakciója során magától nem következik be. Ez a dehidratizálódás azonban elérhető, ha egy, a találmány sze- 45 rinti reakciót követő további reakciólépésben szokásos dehidratizálási műveletet folytatunk le, pl. valamely vízelvonó szer jelenlétében történő kezelés vagy azeotrop vízelvonás útján. A találmány szerinti eljárás így egyúttal megfelelő 50 kinazolon-származékok előállítási eljárásaként is lefolytatható és oly esetekben, amikor bizonyos kinazolon-származékok egyébként nehezen hozzáférhetők, jó eredménnyel alkalmazható az ilyen származékok előállítására. 55 A találmány szerinti eljárással előállítható kinazolinoxidok gyenge savak, amelyek szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat képeznek. A találmány szerinti eljárás termékei gyógyászati szempontból értékes tulajdonságokat mutatnak és kemoterápiái célokra alkalmazhatók. E vegyületek csekély toxikusság (LD50 patkányokon 15 g/kg felett) mellett jelentős bakteriosztatikus hatással rendelkeznek és különösen jól alkalmazhatók a húgyutak fertőzéseinek gyógykezelésére. E vegyületek szabad savak vagy sóik alakjában orálisan, tablettákká vagy drazsékká, adott esetben a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy stabilizátorokkal feldolgozva, vagy pedig parenterálisan adhatók be, de felhasználhatók oldat vagy szuszpenzió alakjában a húgy és epeutak öblítésére is. Gyógyszerészeti vivőanyagként pl. tejcukor, keményítő," tragant és magnéziumsztearát jöhetnek tekintetbe. A találmány szerinti eljárás termékei számos további reakcióra is képesek és ezért közbenső termékként is alkalmazhatók további értékes vegyületek, mint növényvédőszerek és műanyagipari segédanyagok előállítására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 20 g antranil-hidroxámsav (0,131 mól) 40 ml dimetilformamiddal készített oldatához szobahőfokon 16 g p-hidroxi-benzaldehidet (0,131 mól) adunk. A reakció 40 C°-ig menő hőmérsékletemelkedés közben megy végbe. Kb. 1 óra múlva kikristályosodik az l,2-diihidro-2-<4'Mhidroxifenil)-4-hidroxi-kinazolin-3-oxid. Néhány órai állás után 150 ml vizet adunk hozzá, a sárgás kristályokat leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Hozam 32 g, az elméleti mennyiség 95%-a. A gyakorlatilag analitikai tisztaságban kapott vegyületet dioxán és víz elegyéből kristályosíthatjuk át; a termék hevített tömbben 222 C°-on olvad. Minthogy a fenti vegyület, valamint a további példákban leírt termékek is bomlanak a melegítés során, olvadáspontjuk csak nehezen határozható meg. Minden esetben előre felhevített tömbben határoztuk meg az olvadáspontot. A fenti vegyület alkoholos oldatban vas(III)kloriddal ibolyaszínű színreakciót ad; a vegyület híg lúgokban oldható és mint ciklusos vegyület, forrásban levő híg savakkal szemben állandó. Elemzési adatok: a C14 H 12 N 2 0 3 (256,2) képlet, alapján számított N: 10,97%; talált N: 10,9 %• 2. példa: 30 g (0,197 mól) antranil-4iidroxámsavat 300 ml forrásban levő acetonitrilben oldunk és az oldathoz 35 g (0,198 mól) 4-nitro^fahéj aldehidet adunk. Lehűléskor 56 g l,2-dihidro-2-(4'nitro-cmnamil)-44iidroxi-kii nazolin-3-oxid (az elméleti hozam 91%-a) kristályosodik ki a reakcióelegyből. Dioxán és víz elegyéből történő átkristályosítás után 45 g tiszta vegyületet kapunk,., amely az előzetesen felhevített tömbben 217 C°-on olvad. 10 15 20 25 £0 2b 40 45 50 55 60
