154657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására

154657 6 sen terc.-butiloxikarbonil-csoporttal, a karboxilcsoportokat pedig terc.-butilésztercsoportokkal védhetjük. Az utolsó lépésben azután a védőcsoportokat trifluorecetsav segítségével hasíthatjuk le. 5 A találmány köre kiterjed az eljárás oly kiviteli módjaira is, amelyek során valamely, az eljárás bármely lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csupán a végtermékig még hátralevő reakciólépéseket 10 folytatjuk le, vagy pedig az eljárást valamely lépésben megszakítjuk; kiterjed továbbá a tilálmány az így nyerhető közbenső termékek előállítására is. Az új vegyületeket az alkalmazott munka- ]5 módszertől függően bázisos alakban vagy só alakjában nyerhetjük. A sókból a bázis önmagában ismert módon szabadítható fel. A bázis viszont savakkal, elsősorban gyógyászati célokra alkalmas sókat képező savakkal való rea- 20 gáltatás útján sókká alakítható; ilyen sók képzésére pl. szervetlen savak, mint halogénhidrogénsayak, pl. sósav vagy brómhidrogénsav, perklórsav, salétromsav, tiociánsav, kénsavak, foszforsavak, továbbá szerves savak, mint han- 25 gyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroximialeinsav, dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4- 30 -aminobenzoesav, 4-hidroxibenzoesav, antranilsav, fahéj sav, mandulasav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2^fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszul- 35 fonsav, naftalinszulfonsav és szulfamilsav alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással nyerhető peptidek a gyógyászatban gyógyszerkészítmények 40 alakjában kerülhetnek felhasználásra. Ezek a gyógyszerkészítmények a peptidet valamely enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti vivőanyaggal kombinálva tartalmazzák. Vivőanyag- 45 ként oly anyagok jönnék tekintetbe, amelyek a polipeptidékkel nem reagálnak; ilyenek pl. a zselatin, tejcukor, glükóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, 50 vazelinek, koleszterin vagy más ismert gyógyszervivőanyagok. A gyógyszerkészítmények pl. liofilizátum vagy folyékony készítményként oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Ezek a készítmények adott esetben 55 sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket is tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen készítményekhez más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. 60 Így pl. kombinálhatók az ilyen gyógyszerkészítmények az ACTH-terápiában szokásos hatás-elnyújtó adalékokkal, pl. oxipolizselatinokkal, polifloretrnfoszfáttal, karboximetileellulózzal, •vagy a fentebb említett nehezen oldódó fém- 65 vegyületekkel, különösen a cink foszfátjaival, pirofoszfátjával vagy hidroxidjával is. Az új peptideket a hatás elnyújtása céljából aminosav-polirnerizátumokkal vagy -kopolimerizátumokkal, különösen a túlnyomórészt savanyú CHaminosavakból, mint L-, D- vagy D,L-Jconfigurációjü glutaminsavból vagy aszparaginsavból felépülő ilyen származékokkal képezett komplex-termékekké is átalakíthatjuk. Az említett polimerizátumok és kopolimerizátumok oldalláncaikban szabad karboxilcsoportokat tartalmaznák, terminális karboxilcsoportjuk pedig szabad vagy funkcionálisan át lehet alakítva, pl. észtercsoport vagy pedig helyettesítetlen vagy szénhidrogéngyökökkel, különösen rövidszénláncú alkilgyökökkel helyettesített aminocsoport alakjában. Az ilyen polimerizátumok molekulasúlya 1000 és 100 000 között, előnyösen 2000 és 15 000 között lehet. Az ilyen készítmények előállítására célszerűen valamely vízben oldódó, fiziológiai szempontból elviselhető sót, pl. nátrium- vagy ammóniumsót, vagy pedig valamely szerves bázissal, mint trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal vagy más tercier nitrogénbázissal képezett sót alkalmazunk. Az említett polimerek ismert anyagok, vagy ismert módszerekkel, pl. a M. Idelson és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 80, 4631 és köv. old. (1958) által leírt módszerrel állíthatók elő. Így pl. eljárhatunk oly módon, hogy glutaminsav-cc-karboxianhidrid-y-benzilésztert vagy -terc.butilésztert dioxánlban ammóniával vagy valamely aminnal reagáltatunk meghatározott, pl. 100 :1 mólarányban (a kívánt polimerizáció-foktól függően), majd a polimerizáció befejeztével a védőcsoportokat lehasítjuk, pl. a benziloxi-osoportot brómhidrogénsavval jégecetben, a terc.butiloxicsoportot pedig trifluorecetsawal való kezelés útján. Az egységes, meghatározott lánchosszúságú polimerek előállítása céljából e polimereket a peptidkémiában ismert eljárások (karbodiimid-módszer, azid-módszer stb.) alkalmazásán alapuló szintézissel is előállíthatjuk. A polimerek koncentrációja az ilyen gyógyszerkészítményekben az illető só oldhatóságától és a viszkozitástól függően választandó meg. A polimer a készítményben oldott állapotban legyen jelen és a készítménynek injekció útján beadhatónak kell lennie. Az adrenokortikotrop hatású peptid koncentrációját oly módon szabjuk meg, hogy a készítmény ml-enként pl. 10—50 NE aktivitást mutasson. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A szám jelzésekkel megadott vékonyrétegű kromatográfiai rendszerek az alábbi összetételűek: 43A rendszer: terc.amilalkohol-izopropanol-víz (100 : 40 :10), 3