154654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adrenokortikotrop hatékonyságú készítmények előállítására
3 Származékok alatt elsősoriban amidofcat, különösen a C-terminális, szubsztituálatlan amidot kell érteni. A savanyú aminosavak polimerizátumai és kopolitmerizátumai mindenekelőtt glutaminsav- 5 (ból és/vagy aszparaginsavfoól és adott esetben további alfa^minosaváklból, így glicinből, va'iinból és leucinból állnak. Oldalláncukban szabad kaitxDxil-csoportokkal rendelkeznek. A terminális karboxil-csoport szalbad vagy funkcionálisan 10 átalakított karfboxil-csoport lehet, például ész- . ter-csoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált, például szénhidrogén-gyökökkel, elsősoriban rövidszénláncú alkü-csoportokkal szubsztituált amid-icsoport lehet. A polimerek építőele- 15 mei L-, D- vagy ,D,L-könfiguráGÍót mutathatnak. A polimerizátumok molekulasúlya 1000 és 100 000 között mozoghat, például 5000—50 000, előnyösen ilOOOO—40 000 lehet. A preparátumok előállítására célszerűen vízoldható, fiziológiailag 20 elviselhető sót, például nátrium- vagy ammóniumsót, vagy szerves bázissal, így trietilaminnal, prokamnal, dilbenzilaminnal vagy egyéb tercier nitrogén-bázisokkal képezett sót haszna- 25 lünk. A polimerek ismertek, vagy pedig ismert módszerekkel, például M. Idelson et al. [J. Am. Chem. iSoc, 80, 4631 et seq. {1958)] által leírt eljárással állíthatók elő. Így például glutaminsav-alfa-fcarboxianhidrid-gamma-ibenzil-észtert S0 vagy -tereJbutilésztert dioxánfoan ammóniával vagy aminnal reagáltatunk meghatározott mólarányiban, például 100:1 mólarányban (mindenkor a kívánt ipolimerizációfok szerint) és a polimerizáció (befejezése után a vódőcsoportokat 25 lehasítjuk, például a benzilóxi-csoportot jégecetiben hidrogénbrorniddal, a terc.butiloxi-csoporlot trifluorecetsawal. Egységes, definiált lándhoszszúságú polimerek előállítása céljából a polimereiket a peptidkémiában ismert eljárásokkal 40 ^karibodiknidHmódszer, azid-módszer stb.) is szintetizálhatjuk. A készítmények oldatok vagy szuszpenziók alakjaiban állíthatók elő. Adalékanyagokat, például konzerváló vagy stabilizáló szereket, vagy 45 további késleltető hatóanyagokat, így fiziológiailag elviselhető, 'nehezen oldódó fémsókat vagy fémhidroxidokat, pl. cinkhidroxidot, cinkfoszfátot, einkpirofoszfátot, alumíniurntfoszfátot, alumíniumhidroxidoit vagy magnéziumfoszfátot, po- 50 lifloretinfoszfátot, zselatint, vagy a felsorolt anyagok keverékét is tartalmazhatják. A készítmények intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatok. Előállításuk önmagában ismert módon úgy történhet, hogy a polimer 55 sóját vizes oldatban elegyítjük az adrenofcortikotrop hatékonyságú peptiddel vagy .annak sóival vagy származókaival, és adott esetben további adalékanyagokkal. Ha az elegyhez nehezen oldódó fémsókat vagy fémhidroxidokat kell 60 hozzáadni, ez célszerűen úgy történik, hogy a ipeptid és a polimer elegyéhez először egy megfelelő vízoldható fémsót, például cinkkloridot, cinkszulffátot vagy einkacetátot adunk, majd htzzáadjuk a hidroxid vagy foszfát stb. kicsa- 65 4 pasához szükséges mennyiségű, a kívánt fémoxidot vagy fémsót kicsapó oldott hidroxid vagy férnsó, így alkáliihidroxdd vagy alkálifoszfát szükséges mennyiségét. A találmány közelebbi ismertetésére az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 2,0 g poli-L-glutaminsavat fcb. 11000 közepes molekulasúllyal oldunk kfo. 5,7 anl 10%-os nátronlúgban, aminek eredményeként az oldat pH-ja 7,4-re áll be. Ebben az oldatban feloldunk 5,0 mg foéta1_24 -kortikotropin4iexaacetátot és 0,3 mg mertiolátot, majd desztillált vízzel az oldat térfogatát 10 ml-re töltjük fel. Az oldatot sterilen szűrjük. A kapott oldat ml-enként tartalmaz: 0,5 mg lbéta1 ~ 24 -kortikotropin-hexaacetátot, 200,0 mg poli-L-glutaminsavat, nátronlúgot a 7,4-es pH eléréséhez, 0,0a mg mertiolátot és desztillált vizet 1,0 ml eléréséhez. 2. példa: 2,0 poli-L^glutaminsavat (mólsúlya kb. 11 000) kb. 5,7 ml 10%^os nátronlúgban oldunk úgy, hogy az oldat pH-ja 7,4 legyen. Ebben az oldatban feloldunk 5,0 mg béta1_24 -kortikotropin hexaaeetátot és 0,2 mg mertiolátot. Ehhez az oldathoz 1 ml olyan sósavas cinkklorid-oldatot (pH=2,8) adunk, amely 5,2 mg/ml cinkkloridot tartalmaz. Az oldat pH-ját nátronlúggal 7,8-ra állítjuk be, és desztillált vízzel 10 ml végső térfogatra töltjük fel. 3. •példa: 2,0 g poli-L-glutaminsavat i(mólsuly kb. 11 000) oldunk kb. 5,7 ml 10%-os nátronlúgban úgy, hogy az oldat pH-ja 7,4 legyen. Ebiben az oldatban feloldunk 5,0 mg bétai_24 -kortikotropin-hexaaoetátot és 0,2 mg mertiolátot. Ehhez az oldathoz 1 ml olyan sósavas oldatot (pH—2,8) adunk, amely 5,2 mg ónkkloridot és 0,85 mg (vízmentes) dmátriumfoszfátot tartalmaz. A pH-t nátronlúggal 7,8-ra állítjuk be. Az oldat térfogatát vízzel 10 ml-re töltjük fel. 4. példa: 5 mg 39 600 közepes molekulasúlyú poli-L-glutaminsavat oldunk 5 ml 0,1 n nátronlúgban. Az oldatot szűrjük, hozzáadunk 0,25 mg béta1_24 -kortikotropin-hexaaicetátot, majd ecetsavval vagy sósavval pH 4-xe savanyítjuk, és az oldat térfogatát vízzel 10 ml-re töltjük fel. Ekkor finom eloszlásban poli-L-glutaminsay-béta1_24 -kortiko<tropin-komplex válik ki. A szuszpenzió ml-enként 0.5 mg poli-L-glutaminsavat és 0,25 mg béta1_2 *-kortikotiropint tartalmaz komplex vegyületként. 2
