154611. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzocikloheptatrién-származékok előállítására

3 154611 4 A III általános képletű dibenzo[a,d]cikloheptatrién-származékok előállíthatók az V általános képletű dibenzo[a,d] cikloheptatrién-származékok dehidratálásával — ebben a képletben X jelentése azonos a fent megadottal — például az V általános képletű vegyület és egy erős sav keverékének melegítésével vagy savanhidrid hatására szerves közegben. Az V általános képletű dibenzo[a,d]cikloheptadién-származékok előállítására VI általános képletű dibenzo[a,d]cikloheptadién-származékc)kat — ebben a képletben X jelentése azonos a fent megadottal — 4-piridil-lítiummal reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen éterben —70 C°-on hajtjuk végre. A VI általános képletű ketonokat a következőképpen állíthatjuk elő: a) abban az esetben, ha az X jelek egyike hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoportot, a másik pedig hidrogénatomot jelent, a VII általános képletű helyettesített fenilecetsavak ciklizálásával — ebben a képletben az Xi jelek egyike hidrogénatomot, a másik hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoportot jelent. Ezt a ciklizálást előnyösen a VII általános képletű vegyületeknek polifoszforsav vagy észterei jelenlétében célszerűen 60—180 C°-on való hevítésével hajtjuk végre. Ügy is eljárhatunk, hogy a VII általános képletű vegyületeket a hagyományos módon átalakítjuk a megfelelő savkloridokká, majd ezeket ciklizáljuk egy Friedel—Crafts-reakció segítségével, például alumíniumkloriddal, oldószer, mint például széndiszulfid, jelenlétében. A VII általános képletű helyettesített fenilecetsavszármazékok előállíthatók a VIII általános képletű ortobenzilbenzoésavakból egy savnak a nagyobb szénatomszámú homológjává való átalakítása ismert módszerei szerint. A VIII általános képletű savakat legelőször is metilalkohollal észterifikáljuk, és a kapott észtereket a IX általános képletű alkoholokká redukáljuk — ebben a képletben Xx jelentése azonos a fent megadottal. Ezeket az alkoholokat halogénezőszerrel, elsősorban klórozószerrel, mint például tionilkloriddal kezelve X általános képletű halogénezett származékokat állíthatunk elő — ebben a képletben Hal halogénatomot, elsősorban klór- vagy brómatomot jelent. — Alkáli cianid hatására ezekből a X általános képletű halogénezett származékokból XI általános képletű nitrilek keletkeznek, és ezeket hidrolizálva a VII általános képletű savakat kapjuk. b) Abban az esetben, ha az X jelek egyike alkánszulfonilcsoportot jelent, a másik pedig hidrogénatomot, elégséges, ha a megfelelő VI általános képletű származékot oxidáljuk, amelyben az X jelek egyike alkiltiocsoportot jelent. A VIII általános képletű savak önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő. Például a Friedel—Crafts-reakció körülményei között ftalsavanhidridet vagy egy helyettesített ftalsavanhidridet egy XII általános képletű vegyülettel reagáltatunk •— ebben a képletben Xi jelentése azonos a fent megadottal — és az így kapott XIII általános képletű ortor-arilbenzoé-5 savat a kívánt VIII általános képletű savvá redukáljuk. Ezt az utóbbi műveletet önmagában ismert eljárásokkal hajthatjuk végre, például hidrogénnel hidrogénező katalizátor, mint például palládium, jelerilétében, vagy egy redukáló-10 szerrel, például cinkkel, ammóniás közegben. A VIII általános képletű savak előállíthatók a XIV általános képletű ftalidok redukálásával is — ebben a képletben az Xj jelek jelentése azonos a fent megadottal —, ezt a redukciót 15 végrehajthatjuk például cinkkel ammóniás közegben. Maguk, a XIV általános képletű ftalidok az A reakcióegyenlettel vázolt módon állíthatók elő — az Xx jelek jelentése ezekben az képletekben azonos a fent megadottal. 20 Az I általános képletű termékek adott esetben tisztíthatók fizikai módszerekkel (például desztillációval, kristályosítással, kromatográfiai úton) vagy kémiailag (mint például sók képzésével, azok kikristályosításával, majd lúgos közegben 25 való elbontásával. Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, az egyetlen követelmény az, hogy a só jól definiált legyen és könnyen kristályosítható. A találmány szerinti eljárással előállított ter-30 mékek átalakíthatók savaddiciós sóikká vagy kvaterner ammóniumsóikká. Az addíciós sók előállítására a vegyületeket alkalmas oldószerekben savakkal reagáltatjuk, szerves oldószerként például alkoholokat, étere-35 ket, ketonokat vagy klórozott oldószereket használhatunk; a keletkezett só, esetleges koncentrálása után, kicsapódik az oldatából, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A kvaterner sók előállítására az előállított 40 vegyületeket reakcióképes észterekkel reagáltatjuk, adott esetben egy szerves oldószerben, közönséges hőmérsékleten vagy gyorsabban enyhe melegítés közben. 45 A találmány értelmében előállított új termékeknek, valamint savaddiciós sóiknak és kvaterner ammóniumsóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. Nagyon hatásosak különösen a középponti idegrendszerre, mint 50 neuroleptikumok és nappali nyugtatók; hasonlóképpen hatásosak, mint hisztamingátló, szerotoningátló és hányás elleni szerek. Ezenkívül fájdalomcsillapító és Parkinson-kór elleni hatásuk is van. Jó eredményeket adtak fiziológiai 55 állatkísérletekben az állat súlyára számítva 0,15—50 mg/kg-os orális adagokban. Gyógyszerként a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók akár a bázis, akár gyógyászatilag elfogadható, azaz a használt adagokban 60 nem toxikus addíciós sói vagy kvaterner ammóniumsói alakjában. Gyógyászatilag elfogadható addíciós sókként megemlíthetők ásványi savak sói, mint például a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, 65 vagy szerves savak sói, mint például az acetát 2