154610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok etinil-származékainak előállítására

3 154610 4 amid) veszélyessége, vagy az oldószerként gyakran használt folyékony ammónia alkalmazása esetén, az ezzel járó technológiai nehézségek. A találmány lehetővé teszi á heterogén fázisban leifolytatásra kerülő etinilezési eljárás fent említett hátrányainak teljes kiküszöbölését, a reakciónak rövid idő alatt, jó termelési hányaddal és káros melléktermékek képződése nélkül való lefolytatását. A találmány azon a felismerésünkön alapul, hogy radikál-anion képzésére alkalmas aromás rendszerek mint pl. a natftálin, bifenii, vagy benzofenon alkáli vegyületei acetilénnel reagáltatva acetilideket adnak és ugyanakkor az aro-, más vegyület a megfelelő dihidro származékká alakul át. Az ilyen aromás vegyületek e tulajdonságuk alapján igen előnyösen használhatók fel etinilezési reakciók lefolytatására. Az említett radikálanion-képző aromás vegyületek alkáli származékának acetilid képzési reakciója ugyanis gyors, szemmel jól követhető (a zöld oldat az acetilid képződésekor elszíntelenedik) és az aeetilidnek a reakcióelegyből való kiválása folytán gyakorlatilag kvantitatív folyamat. A képződött dihidro-vegyület jó oldószere a további reakciópartnereknek és a keletkezett acetilidet finom diszperzióban tartja. A keletkezett finom eloszlású és a dihidro-vegyület stabilizáló hatása folytán nagy koncentrációban jelenlevő álkáliacetilid gyorsan (kedvező esetben 30—6'0 perc alatt) és igen jó nyeredékkel adja a kívánt etinilezett végterméket. A találmány értelmében tehát a szteroidok etinil-származékait oly módon állítjuk elő, hogy valamely radikál-anion képzésére képes aromás vegyületet protont le nem adó oldószerben alkálifém jelenlétében acetilénnel reagáltatjuk, az így finom diszperzióban kapott alkáli-aceülidet, és az alkalmazott aromás vegyület dihidroszármazékát tartalmazó reakcióelegyhez adjuk az etinilezendő szteroidot, majd az alkálisó alakjában kapott etinilszármazékot hidrolizáljuk pl. savval elbontjuk és a felszabadított etinilszármazékot kinyerjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele előnyösen az alábbi módon történhet: A radikál-anion képzésére alkalmas aramás vegyületet pl. naftalint, protont le nem adó oldó' szerben, előnyösen tetralhidrofuránban oldjuk és a kapott oldatban nitrogén atmoszférában ekvimoláris mennyiségű alkálifémet, előnyösen nátriumot oldunk. Teljes oldódás után a kapott zöldszínű oldatba, szobahőmérsékleten, acetiléngázt vezetünk. Az acetilid képződés befejeződését az oldat kifehéredése jelzi, ami kb. 30 perc alatt következik be. Egyidejűleg a keletkezett alkálí-acetilid igen finom eloszlásban kiválik és fehér, kocsonyás konzisztenciájú elegy keletkezik. Ehhez a reakcióelegyhez adagoljuk az etinilezendő szteroid célszerűen ugyancsak tetrahidrofuTánnal készített oldatát, miközben az acetilén bevezetését tovább folytatjuk. Az etinilezési reakció a kiindulási anyagtól függően 30 perctől 2 óráig terjedő idő alatt gyakorlatilag teljesen (közel 100%-os átalakulással) befejeződik. A folyamat vékony ráteg-kro ma tográf iával jól követhető. Az etinilezési reakció befejeződése után az alkálisó alakjában kapott reakciótermékből a 5 kívánt etinilszármazékot, célszerűen nitrogénáramban hidrolizáljuk, majd a szerves fázis iedesztillálása után a maradékból az aromás vegyületet, pl. a naftalint és annak dihidroszármazékát, valamely erre alkalmas oldószerrel, pl. 10 diklórmetánnal eltávolítjuk és a kapott nyers etinilezett szteroidot a szokásos módon pl. kristályosítással tisztítjuk. A közvetlenül kapott nyers termék színe csak-15 nem fehér, ami szintén azt mutatja, hogy a találmány szerinti eljárásban a már említett lúgos bomlási folyamatok alig' lépnek fel és így már a nyers termékben is csak minimális mértékben vannak jelen szennyező melléktermékek. Ez 20 egyrészt a reakció protont le nem adó oldószerben, heterogén fázisben finoman elosztott alkáliaoetiliddel való lefolytatásának, másrészt a rövid össz-reakcióidőnek (legfeljebb 4—5 óra az eddig szokásos ,20—130 órával szemben) köszön-25 hető. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: SP 10,126 g naftalin 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatában 1,84 g fémnátriumot oldunk nitrogénáramban, szobahőmérsékleten, ,1,5—;2 óra alatt. A reakcióelegybe ezután acetilént veze-35 tünk szobahőmérsékleten 20—30 percig, ill. addig míg a reakcióelegy színe sötétzöldből fehérbe nem csap át. Ezután a Na-acetilidet tartalmazó reakcióelegyhez adagoljuk 5,68 g ösztra-l,;3,5i(10)-trién-3-metoxi-17-on 180 ml tetrahid-40 rofuránnal készült oldatát, és az acetilénbevezetést további 1 órán át folytatjuk. Az ösztra-4,3,5(10)-írién-l 7ct-etinil-3-metoxi-3,17/J-díol nátrium sóját tartalmazó reakcióelegy pH-ját 3 n sósavval nitrogénlégkörben 45 6—6,5-ös pH-értékre állítjuk. A vizes részt a szerves fázistól elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban 50°-on bepároljuk. A naftalint, dihidronaftalint és etinilösztradiol-3--metil^étert tartalmazó reakcióelegyből a nafta-50 Unt és dihidronaftalint szobahőmérsékleten n-lheptánnal kimossuk (n-heptánban az etinilösztradiol-3-metiléter szobahőmérsékleten gyakorlatilag oldhatatlan). Szűrés, majd száríta?j után 5,7 g ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-etiml-3-55 -imetoxi-3,17/?-diolt nyerünk, az elméleti hozam 92%-át. Op.: 149—151 C°. Autentikus anyaggal keverve nem ad op.-depressziót. Az elemi analízis adatai: számított: C=81,25%,; H=8,44% 60 talált: C=81,43%; H—8,30% 2. példa: 20,5 g naftalin 160 ml tetrahidrofuránnal ké-65 szült oldatában 3,68 g fémnátriumot oldunk nit-10 15 20 25 SP 35 40 45 50 55 2