154609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok 3-keto-csoportjának sztereospecifikus redukciójára
MAGVAK NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. IX. 07. (Rí—305) Közzététel napja: 1967. X. 23. Megjelent: 1968. IX. 30. 154609 Szabadalmi osztály: 12 o 25 Nemzetközi osztály: C 07 cg Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Tuba Zoltán oki. vegyész, Bör Dezsőné oki. vegyész, Dr. Görög Sándor oki. vegyész, Budapest Tulajdonos: ^ Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás szteroidok 3-keto-csoportjának sztereospeeifikus redukciójára Az utolsó évtizedben intenzív kutatás indult meg orálisan hatásos progresztatív anyagok előállítására. 1964-ben Djerassi és munkatársai szintetizáltak különböző progresztatív hatású szteroidokat, melyek orálisan aktívaknak mutat- 5 koztak. Pincus és munkatársai mintegy kétszáz új vegyületet vizsgáltak felül és közülük három a 17a-etinil-19-nor-tesztoszteron (noretiszteron), a 17a-etil-19-nortesztoszteron (etilnortesztoszteron) és a 17a-etinil-17/?-hidroxi-ösztr-5(10)-en-3- 10 -on (nóretinodrel) igen hatásos ovuláció-gátlónak bizonyult. -A további kutatások eredményeképpen néhány még hatásosabb termék, elsősorban a 17a-etinil-3,17/?-diacetoxi-ösztr-4-én (etinodiol-diacetát) került széleskörű alkalma- 15 zásra. Az etinodiol-diacetát előállítására az irodalom többféle eljárást ismertet, amelyek általában a noretiszteronból vagy a noretiszteron-acetátból indulnak ki és két lépésben, a) a noretiszteron, 20 ill. noretiszteron-acetát 3-ketocsopprtjának redukciója és b) a képződött diol, ill, diolmonoacetát diacetáttá való átalakítása útján jutnak a kívánt termékhez. A két lépés közül az első, a 3-keto-csoport 25 redukciója, képezi a nehezebb műszaki feladatot, minthogy az eljárás gazdaságos kivitelezhetősége és a végtermék minősége főleg attól függ, hogy milyen hozammal és mennyire sztereospecif ikusan sikerül a 3-ketocsoportot úgy re- 30 dukálni, hogy a kívánt 3/?-hidroxi-szerkezet alakuljon ki. Ennek a redukciónak a lefolyását különösen Sondheimer és munkatársai [F. Sondheimer, etc.: Synthesis of 3/?-hidroxy Analogues of Steroidal Hormones; A Biologically Active Class of Compounds. Tetrahedron 5, 15—26 (1959)] vizsgálták, összehasonlítva a noretiszteron nátriumbórhidriddel végzett redukcióját a 17«-etinil-tesztoszteron (etiszteron) redukciójával. Vizsgálataikból kitűnt, hogy a 19-nor-3-keto-szteroidok esetében ez a redukció különleges nehézségekkel jár: míg a szerzőknek a 17ot-etinil-tesztoszteron esetében 70%-os termeléssel sikerült a 3-keto-csoport nátriumbórhidriddel történő szelektív redukciója útján a megfelelő 3^-izomer vegyületet kapni, addig a megfelelő 19-nor vegyület, a noretiszteron esetében közvetlenül nem kaptak egységes terméket, csak kromatografálás és többszöri átkristályosítás útján tudták gyenge termeléssel a kívánt 3/?-hidroxi vegyületet elkülöníteni. Az etinodiol és analóg vegyületek előállítására vonatkozó szabadalmak, mint a Searle-cég 776 427 sz. angol szabadalma, ugyancsak a noretiszteron és a megfelelő egyéb analóg 19-nqr-3-keto-vegyületek nátriumbórhidriddel, lítium-alumíniumhidriddel vagy alumínium-alkoxidokkal (Meerwein—Ponndorf—Verley szerint) történő redukálását ajánljak. A kapott redukciós 154609
