154607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-béta,10-alfa-szteroidok előállítására

11 154607 12 portot tartalmaznak. Az e reakcióból származó termékek a megfelelő csoportokon kívül még egy kettőskötést is tartalmaznak az 1-helyzetű szénatomnál. A kettőskötésnek az 1-helyzetű szénatomnál való kialakítása egy további előnyös módszer szerint oly módon történhet, hogy valamely 2--halogén-9/í,10a-szteroidot, amely 3-keto-4-dehidro- vagy 3-keto-4,6-bisz-dehidro-rendszert, továbbá a 6-helyzetű szénatomon fluor-, klórvagy brómatomot, a 17-helyzetű szénatomon ß-helyzetben egy —CO—CH3 csoportot és ugyancsak a 17-helyzetű szénatomon a-helyzetben hidrogénatomot vagy észterezett vagy éterezett hidroxi-csoportot tartalmaz, lítiumbromiddal és lítiumkarbonáttal dimetilformamidos közegben dehidrohalogénezünk. Ezzel az eljárással ugyanazokat a termékeket állíthatjuk elő, mint az előző bekezdésben ismertetett módszerrel. Meg kell jegyezni, hogy olyan esetekben, amikor a vegyületben R3

egy 3-keto-4-dehidro-rendszert képvisel, a 6-helyzetű szénatomon levő halogénatom pedig klór- vagy brómatom, a 2-helyzetű szénatomon halogénatomként előnyösen jódatom lehet jelen. Egy további előnyös módszer értelmében a 6-dehidro-kötést oly módon hozzuk létre oly 9/J,10a-szteroidokban, amelyek 3-keto-4-dehidro-rendszert, a 6-helyzetű szénatomon /J-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatomot, a 17-helyzetű szénatomon /^-helyzetben —CO—CH3 csoportot és ugyanezen szénatomon a-helyzetben hidrogénatomot vagy észterezett vagy éterezett hidroxicsoportot tartalmaznak, hogy e vegyületet közvetlenül dehidrogénezzük 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinon segítségével. Ugyanilyen dehidrogénezőszert előnyösen alkalmazhatunk oly hasonló kiindulóanyagok esetében is, amelyek nem 3-keto-4-dehidro-rendszert, hanem 3-alkoxi-3,5-bisz-dehidro-rendszert tartalmaznak. Egy további előnyös módszer szerint a halogénatomot a 6-helyzetű szénatomra oly módon visszük be, hogy oly 3-aciloxi-3,5-bisz-dehidro-9/S,10a-szteroidokat alkalmazunk kiindulóanyagként, amelyek a 17-helyzetű szénatomon egy /^-konfigurációjú —CÖ—CH3

csoportot, ugyanitt a-konfigurációban pedig hidrogénatomot vagy észterezett vagy éterezett hidroxicsoportot tartalmaznak; a halogénezést perkloril-fluoriddal vagy valamely N-halogén-imiddel, pl. N-brómszukcinimiddel, N-klórszukcinimiddel, N-brómacetamiddal vagy N-klór-acetamiddal vagy pedig molekuláris brómmal vagy klórral végezzük. E reakció termékeként a megfelelő 3-keto-4-dehidro-6-halogén-9/J, 1 Oa-szteroidokat kapjuk. A találmány szerinti vegyületekhez azután oly módon juthatunk ezekből, hogy egy további 1,2-dehidrogénezést és/vagy 6,7-dehidrogénezést folytatunk le a következő reakciólépésként. Egy további előnyös módszer értelmében a —CO—CH3 csoportot oly módon vihetjük be a 17-helyzetű szénatomra, hogy valamely 20(22)-en-22-amino- vagy -22-acilát-9/?,10a-szteroidot pl. ózonnal, nátrium- vagy káliumbikromáttal, krómtrioxiddal vagy káliumpermanganáttal oxidálunk. Á kiindulóanyagok ez esetben is 3-keto-4,6-bisz-dehidro-, 3-keto-l,4-bisz-dehidro- vagy pedig 3-keto-l,4,6-trisz-dehidro-rendszert, a 6-5 -helyzetű szénatomon pedig fluor-, klór- vagy brómatomot tartalmaznak. Ezek a rendszerek, ill. helyettesítők az oxidációs reakció során nem szenvednek változást és így a végtermékben is változatlanul jelen vannak. 10 Végül, a —CO—CH3 csoportot és egy észterezett vagy éterezett hidroxi-csoportot előnyösen oly módon vihetünk be a 17-helyzetű szénatom ß-, ill. a-helyzetébe, hogy valamely 9ß,10a-15 -szteroidot, amely 17-helyzetű szénatomján a csatolt rajz szerinti (XXIII) képletnek megfelelő csoportot hordozza és amelyben egy 3-keto-4,6--bisz-dehidro- vagy 3-keto-l,4,6-trisz-dehidrovagy 3-keto-l,4-bisz-dehidro-rendszer, valamint 20 a 6-helyzetű szénatomon egy fluor-, klór- vagy brómatom van jelen, hidrolízisnek vetünk alá. A hidrolízis akár alkalikus, akár savas közegben lefolytatható. A reakció végső lépéseként a 17--helyzetű hidroxi-csoportot észterezzük vagy 25 éterezzük és így jutunk a találmány fenti meghatározásának megfelelő végtermékhez. Ezek az előnyös módszerek vagy viszonylag magas termelési hányadukkal, vagy pedig viszonylag nagyfokú specifikusságukkal, a kiin-30 dulóanyagok viszonylag könnyű hozzáférhetőségével vagy a módszer gazdaságosan lefolytatható voltával tűnnek ki. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemlél-35 tetik. 1. példa: 10 g 9/

3,10a-pregna-4,6-dién-3,20-diont [Rec. 40 Trav. Chim. 79, 771 (I960)] feloldunk 2*6 g benzoepersav 565 ml kloroformmal készített oldatában, 0 C° hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten hűtőszekrényben állni hagyjuk. A persav elfogyasztását jodomet-45 riás titrálással követjük, amikoris a persavnak egy vakpróbában végbemenő koncentráció-csökkenését vesszük összehasonlítási alapul. A lefolytatott kísérlet során azt találtuk, hogy 1, 5, 20, 29 és 45 óra elteltével a persav 18, 55, 155, 50 173, ill. 190%-a (vagyis g-atom 0 mólonként) került elfogyasztásra. A reakcióelegy mintáit 20, 27 és 46 órai reakcióidő után feldolgozva (az alább leírt módon) a reakcióelegy ibolyántúli abszorpciós színképe alapján meghatározva 24%, 55 18%, ill. 16,4% kiindulóanyagot tartalmazott. 50 óra elteltével a reakcióelegyet 2 liter éterrel hígítottuk és 0 C° hőmérsékleten 4 x 750 ml 3%-os nátriumkarbonát oldattal, majd (semleges 60 kémhatásig) 3 x 500 ml jeges vízzel mostuk. Az oldatot ezután vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, leszűrtük, az oldószert vákuumban, alacsony (30 C°) hőmérsékleten elpárologtattuk. A kapott 9,02 g gyantaszerű maradék 234 mp-65 nál E(l%, 1 cm) = 285 értékkel és 286 m,«-nál