154564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására

3 154564 4 A (V) képletű halogénketonok pl. oly módon állíthatók elő, íhogy a megfelelő kis szénatomszámú alkil-lhelyettesített fenolt klórozzuk vagy brómozzuk, a klórozásnál vagy brómozásnál nyert terméket a megfelelő, helyettesített szalicilaldehiddé alakítjuk, a helyettesített szalicilaldáhidet alkáliífémsóvá alakítjuk, a sót klóracetonnal hozzuk reakcióba és az ily módon nyert helyettesített 2-acetil-benzofuránt klórozzuk vagy brómozzuk. A kis szénatomszámú alkil-lhelyettesített fenol kiórozását vagy brómozását oly módon végezhetjük el, hogy a fenol inert szerves oldószeres (pl. kloroformos vagy ecetsavas) oldatán kb. 0—20 C°-os hőmérsékleten gázalakú klórt vagy brómot vezetünk át. A klórozásnál vagy brómozásnál kapott termék ismert módszerekkel alakítható a megfelelő helyettesített szalicilaldehiddé — pl. oly módon, hogy a terméket metilénkloridban diklórmetilnmetiléterreli és titántetrakloriddal kezeljük, vagy DUFF-reakció körülményei között hexametiléntetramint alkalmazunk. A helyettesített szalicilaldehid valamely alkálihidroxiddal, kis szénatomszámú alkanolban (pl. etanolos káliumhidroxiddal) alakítható az alkálisóvá. Az alkálisó és klóraeeton reakcióját célszerűen inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint etnalban) végezhetjük el. A nyert termék kiórozását célszerűen szulfurilkloriddal hajtjuk végre, míg brómozás esetén célszerűen a terméket inert szerves oldószerben (pl. éter) brommal kezeljük, vagy etilacetát-kloroform elegyben réz(II)bromiddal reagáltatjuk. A (II) képletű halogénhidrin és (IV) képletű amin reakcióját savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. A halogénlhidrint előnyösen legalább 1 mól aminnal, 50—100 C°-os hőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében melegítjük. Savmegkötőszerként előnyösen pl. alkálifémkarbonátokat, piridint vagy •— eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint — a (IV) képletű amin feleslegét alkalmazzuk. Eszerint a reakciónál 1 mól halogénhidrinre számítva előnyösen legalább 2 mól amint alkalmazunk. A reakcióelegy melegítése inert szerves oldószer (pl. etanol) jelenlétében végezhető el. Amenynyiben a savmegkötőszert nem kell oldani, úgy oldószer alkalmazása nem feltétenül szükséges. A melegítés továbbá zárt berendezésben is elvégezhető, mely módszer különösen illó (IV) képletű aminők alkalmazása esetén előnyös. A (III) képletű epoxidok és (I) képletű aminők reakciója a komponensek pl. 50—100 C°-os hőmérsékleten való melegítése útján végezhető el. A reakciónál az amint előnyösen feleslegben alkalmazzuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a reakciót inert szerves oldószerben (pl. benzolban) szobahőmérsékleten és bórtrifluorid-éterát jelenlétében hajtjuk végre. A (I) képletű vegyületek asszimetr-iás szénatomot tartalmaznak s ezért sztereoizomer racemát alakjában kapjuk azokat. A racemát kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel (pl. a sók frakcionált kristályosítása útján) az optikai izomerekre szétválasztható. A (I) képletű benzofurán-származékok szervetlen savakkal (pl. sósav, hidrogénforomid, kénsav, foszforsav) és szerves savakkal (pl. ecetsav, borkőcav, citromsav, toluolszulfonsavak és hasonlók) képezett sóikká alakíthatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek erős /S-adrenergikus blokkoló hatással rendelkeznek. A vegyületek ezért szívbetegségek (pl. szív-arrythmia és angina pectoris) kezelésére alkalmasak. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns, vagy parenterális adagolásra alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában nyerhetnek alkalmazást. Hordozóként pl. viz, zselatin, gumi arabicum, tejcukor, keményítő magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb. alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs,) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények kívánt esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, vagy pufferek) és/vagy egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 27,27 g (0,09 mól) 2-(2-klór-l-ihidroxi-etil)-5-bróm^6,7-dimetil-benzofurán és 47 ml (0,54 mól) izopropilamin 180 ml izopropanollal képezett oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az izopropanolt és az izopropilamin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot feles menynyiségű vizes 2 n nátriumkarbonát oldattal kirázzuk és szűrjük. A szűrési maradékot vízzel még kétszer kirázzuk, mindegyik esetben leszűrjük, szárazra szívatjuk és etanolból kristályosítjuk. A termék 16,6 g 2-(2-izopropilamino-1 -hi droxi-etil)-5-br óm-6,7-dimetil-benzofurán. O. p.: 135—138 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 2~(2-klór-l-hidroxi-etil)-5-bróm-6,7-dimetiljbenzofurán a következőképpen állítható elő: 50,25 g (0,25 mól) 4-bróm-2,3-dimetil-fenol, 18,75 g paraformaldahid és 18,75 g hexametiléntetramin elegyét olvadásig hevítjük és pasztaszerű konzisztencia eléréséig keverjük. A kapott elegyhez további keverés közben 1 óra alatt 75 ml jégecetet adunk, miközben az elegy hőmérsékletét 100 C°-on tartjuk (fürdőhőmérséklét 125 C°). Ezután 2 óra alatt 20,4 ml tömény kénsavat adunk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét 118—120 C°-on tartjuk 10 15 20 25 30 S5 40 45 50 55 60 2