154559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
154559 3 4 metid stb.; alkálifém-szekunder amid, pl. nátrium-dietilamid stb. A reakciót vízmentes körülmények között kell végrehajtani. A reakció közönséges hőmérsékleten, ez alatt vagy e felett zajlik le, de előnyben részesül a közönséges hőmérséklet. A reakciót célszerűen közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, mint amilyenek a tetrahidrofurán, benzol, dioxán, dietiléter és hasonlók. A (II) képletű vegyületek hevítésekor izoerizáció következik be és a (III) képletű vegyület keletkezik. Az izomerizáeiót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet kb. 40— 150 C° közötti hőmérsékletre melegítjük. Az izomerizálási reakciót előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre, mint amilyenek pl. a benzol, toluol, dioxán, tetrahidrofurán és hasonlók. Az eljárás egy más foganatosítási módja szerint, a (III) képletű vegyületeket közvetlenül is megkaphatjuk az (I) képletűekből, ha az utóbbiakat erős bázissal, előnyösen nem nukleofil erős bázissal, magasabb hőmérsékleten, pl. 40—80 C° hőmérsékleten kezeljük. Ha a (II) képletű vegyületeket redükálószerrel, pl. nátriumbórlhidriddel kezeljük, a (IV) képletű tetrahidro-1,4^benzodiazepí n-4-olokhoz jutunk. A (IV) képletű hidroxilaminokat úgy is megkaphatjuk, hogy a {III) képletű izomer vegyületet, pl. litiumalumíniumihidriddel redukáljuk. Ha a molekulában alifás halogénatom van jelen, ez a redukció alatt, különösen, ha redukálószerként litiumalumíniumhidridet használunk, lehasadhat. A (IV) képletű vegyületek oxidálása az (Va) és (Vb) képletű 2,3-dihidro-származékokhoz vezet. A {IV) képletű vegyületek (Va) és (Vb) képletté való oxidálásához oxidálószerként előnyösen higany!(II)öxid<5t használunk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben vagy oldószerek elegyesben, pl. aceton és víz elegyében hajtjuk végre. Az előnyös reakcióhőmérséklet a közönséges hőmérséklet, bár magasabb vagy alaesornyahb hőmérséklet is használna tó. Az {Va) és (Vb) képletű 4-oxid-vegyületeket a <VIa| és <VIb) képletű vegyületekké dezoxidálfaatjuk, .ahol Rí, R2, S3 és R4 jelentése a fentiek szerinti. Evéginől az (Va) vagy .(Vb) képletű vegyületet előnyösen foszfortrikJoriddal kezeljük. A 4-oxidvegyületek fent leírt dezoxidálását ismert módszerekkel bajthatjuk végre. A <II), (III), {IV), {Va), {Vb), {Via), és <VIb) képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal, tmint ecetsavval, borostyánkőgawal, rnalein-sawal, MdixahaJogeni'dekkel, pl. sósavval vagy bromfhidrogennel, kénsavvá! és hasonlókkal sawaddicAás sókat adnak. A (H), (III), {IV), (Va) és (Vb| képletű vegyületeik köztilei-mékként nyeraek. alkalmazást. Ezek pl. felhasználhatók a gyógyászatilag értékes (Via) és (VIb) képletű vegyületek előállítására. Az .oly (Vb) képletű vegyületek, ahol R4 hidrogén, a gyógyászatban hasznos, ismert benzodiazepin -2-on-4-oxidokká alakíthatók át, szokásos módszerékkel, pl. mangándioxiddal végrehajtott oxidálással. A (Via) és (VIb) képletű vegyületek gyógyászatilag értékes vegyületek. Különösen a (Via) képletű vegyületek tűnnek ki görcsoldó hatásukkal. E vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók fel, mely készítmények e vegyületeket vagy ezeknek gyógyászatilag elviselhető sóit a gyógyászatban használatos, az enterális, pl. orális vagy parenterális adagolást ' lehetővé tevő .,.szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozókkal keverékben tartalmazzák. E készítmények előállításához oly anyagokat használhatunk,, amelyek a vegyületekkel nem lépnek reakcióba, ilyenek a víz, zselatin, laktóz, keményítő,^ magnéziumsztearát, talkum, növényi olaj, gumik, polialkilénglikolok, vazelin vagy egyéb ismert hordozók. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium vagy kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. Kívánt esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, mint konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy pufferokat tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag hasznos anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) képletű kinazolin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) képletű a- vagy /í-oximot, ahol R± és R 2 jelentése a fentiek szerinti, a (VII) képletű aldehiddel vagy ketonnal, ahol R3 R 4 és X jelentése a fentiek szerinti, reakcióba hozzuk. A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy a (VII) képletű aldehidet vagy ketont használjuk reakeióközegként. De dolgozhatunk közömbös szerves oldószerben is, előnyösen olyanban, amelyben az oxim gyakorlatilag oldódik. Ilyenek pl. a kis szónatomszámú alkanolok, mint metanol, etanol és hasonlók, az éter, dioxán, tetrahidrofurán, «jCu-dirnetoxi-idietiléier, szénhidrogén, mint benzol, toluol és hasonlók, A reakciót közönséges hőmérsékleten, « felett vagy ez alatt hajthatjuk végre. Ha a reakcióban a {VI) képletű a-oxirnot használjuk, előnyösen nehéz fémsót adunk a reakcióelegyhez. E nehéz fémsó arúonos része érdektelen, szerves vagy szervetlen sav, előnyösen az utóbbi maradéka tehet. .Különösen előnyösnek bizonyultak a rézj(II)'&ók, pl, réz(II) szulfát, A réz(H) szulfát lajennyisége nem játszik különös szerepet. A rézi(.n)sók., pl. réz{II)szulfát előnyösen •befolyásolja a (VI) képletű oxim reakcióját a (VII) képletű aldahiddel vagy ketonnal. A (VII) képletű vegyület reakciója a (VI) képletű /5-oximmal végrehaj tihafó az a-oxim esetében leírt nehéz fémsó segítségével vagy bázisos vagy savas katalizátor jelenlétében. Á katalizátor mennyisége érdektelen, A katalizátor lehet szervetlen vagy szerves vegyület, pl, alkalmas ' bázisas katalizátor a piridin és hasonlók, a savas katalizátorok előnyös példái a 10 15 20 25 30 S5 40 45 50 55 60 2
