154556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
154556 6 2^-klór-9/5,10a-pre@na-l,4,6-trien-3,:20-dion antiandrogén hatású. Az eljárás termékeit gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel, melyeik azokat az enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas 5 gyógyászati, szerves vagy szervetlen közöniibös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, rnagnézilumsztaaráttal, talkurrkmal, növényi olajoklkai, gumival, poliaakiléoglükolokkal, vazelinnal stb. keverékben io tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. italbletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúaik vagy folyékonyaik, pl oldatok, szuszpenziók vagy emulzióik lehetnek., Adott esetiben sterilizálva vannak és, illetve vagy 15 segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózis, nyomás beállítására sókat vaigy puff ereket tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 20 1. példa: 4,01 g nátrium 70 ml metanollal készített oldatához 500 ml. benzolt adunk. Ezután a fölös 25 metanolt azeotróp desztilláciával eltávolítjuk. A fcapott szuszpanzióihoz 13,2 'mól etilformiá'tot és 25 g 9/S,10GHandroszt-4-en-3,17^dion 250 ml benzollal készített oldatát adjuk és 20 percig visszafolyatás köziben forraljuk. Hűtés után le- 30 szűrjük, a maradékot benzollal mossuk és megszárítjuk, amiikoris 24 g rétegkromatagráifiával egységesnek italált 2-hidroxi-4rnetilen-9ß,10a-a.ndroszt-4-en-3,17-idionHnátriumsó't kapunk, UV 2max 244 és 303 m«, e = 8300 és 14 700. 25 E vegyület 24 g-^jának 750 ml metanollal készített oldatához —20 C°-on 2,1 g nátrium 85 ml metanolos oldatát adjuk, majd 80 percig periklorilfiuoiriidot vezetünik be. A hűtőlfürdő el- 40 távolítása után a felesleges perlklorilfluoridot az oldatból nitrogénnel kifúvatjuk. A reakcióoldatot felére bepároljuk, 47 g vízimentes káliumacetátot adunk hozzá és 90 percig visszafolyatás köziben hevítjük. Az oldatot szűrés 45 után etilacetáttal extralbáljuk, a kivonatot vízzel, 0,5n nátronlúggal és vízzel orossulk, megszárítjuk és ibepároljulk. A kapott sárga olajat (9,5 g) kovasavgélen kromatografáljuk (215 mles frakciók). A 195'—310. frakciók a 2a- és 2ß- 50 -f luar-9ß, 10cHandro:szt-4-en~3,17-dion keverékét tartalmazzák. A 311—488. frakcióik csaknem tiszta 2/?-izomért tartalmaznak, mely etilacetátizapropiléter elegyből való1 átkristályosítás után tiszta 2/?-ifluor-9/ 3,l i 0a-androszt-4-en-3,17-diO:nt 55 ad. Olvadáspont 132—133 C°, UV lmax 240 m.«, 8 = 15 700, [a]25 ° D = —104° (dioxánban). 2. példa: 60 5,8 g 9/j,l:0a-tiesztoszterOin 70 ml piridinnel készített oldatához 20 ml etilformiátot adunk és 940 mg nátrium 10 ml metanollal 'készített oldata hozzáadása után 24 óra hosszat közönséges hőimérsékieten kavarjuk. A reakcióelegyet 65 éterrel felvesszük. Az éteres oldatot 200 ml 20%-os ecetsavval mossuk, majd háromszor 200 ml 4%^os nátironlúggal extnalháljufc. A lúgos kivonatot ecetsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal újra extráháljuk. Az etiiacétátos kivonat feldolgozása után '5,0 g nyers 2-lhidiroxiimetilén-17/?4hMroxiM9/?,10a-and'roszt-4Hen-3-ont kapunk, UV lmax 243 és 304 try, « = 8800 és 14 2O0. E vegyületnek az 1. példa szerinti perlMorilfluoriddial való kezelése útján 2/?-tEhK>r-17yS-lhidroxi-9/?,10a-androszt-4-en-3-ont kapunk. olvadáspont 164—ili6'6 C° '(metilénikloriid-^izöpropilétier elegyből), UV lmax 242 mi,«, e = 15 000, [a]^°D = =—150° (dioxánlban). 3. példa: 17a-etanil45/?,10a-tesz:tosztéiront az 1. példában leírt eljárással analóg módon 2-iiidroxi-imetilén-17ot-etinil-17/?-hidroxi-9/?,10a-androszt-4-en-3-on náitriumsójáivá alakítutnk át. E vegyületnek az 1. példáiban megadott módon perfekrrilfluoridda] való kezelése útján 2/9-fluor-17a-etiinil-17y3nhidroxi^9/?,10a~androszt-4-enJ 3-ont kapunk. Olvadáspont: 146—150 C°, UV 1-max 241 m«, « = = 14200. Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy az 1. példában leírt a/Mluor^^lOoHandroszt^-en-3-ont acetilén-káliummal hozzuk reakcióba folyékony ammóniában. 4. példa: Az 1. példában leírt módon előállított 2ß~ Hfluor^9/?,10a-androszt-4-en-3,17-idion 500 mg-ját 50 ml abszolút tétralhidrofurániban feloldjuk és csappenlként hozzáadjuk 500 mg lítiumalumíniumhidrid 80 ml éterrel készített szuszpenzióját. 50 perc elteltével a fölös mennyiségű reagenst nedves éterrel elbontjuk, a reakcióelegyet megszűrjük és a szűiietet bepároljuk. A miarladékot dioxánlban felvesszük és 600 mg 2,3--dikllór-5,6Hdiicián)benzokiinon hozzáadása után 3 óra hosszat nitrogénatmoszféráiban kavarjuk. A fölös mennyiségű dehidrálószernek S02-dal való redukálása és feldolgozás után 320 mg 2/?->fluor-17/ő^hidroxi-'9/3,10a-(anidroszt-4-en-3-ont kapunk, mely azonos a 2. példa szerinti módon kapott készítménnyel. 5. példa: 17/S-ihidroxi-.9/?,ilO: a-(aindroszta|-4,6^d:ien-i3-onból az 1. példa szerinti eljárással 2-ihidiroxitme, tiién-17/?-ihiidroxi-9/?,10ia^androszta-4,6Hdien-3-'on nátriumsóját állítjuk elő, olvadáspont (nyers) 244— 246 C° (bomlás köziben); UV lmax 288 <m«, « = = 11 020, melyből perklorilfluoriddal 2a-fluor-17yS-jhidroxii-9/3,:10«-androszta-4,6-dieinp-3-ont, olvadáspont 164—165 C°, UV kmax 2'95 <m«, s = = 215 3100, [a]25 °D = — 566° (dioxánban) és 2ß-fluoir^l7/3-lhidiroxi--9/],10 , a-and'roszta-4,6-dien-3--ont, olvadáspont 146—147 C°, UV lmax 287 m«, 3
