154555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
154555 formamidos - lítiumkloridban végrehajtott dehidrdhalogénezés követ [vö. Chem. Ber. 94, 1225 (1961)]. A 4-fluor-, 4-klór- vagy 4-bróm-szubsztituens bevezetésiére alkalmas módszer abból áll, hogy 5 a (2) általános képletű vegyületet alkálihidroxid, pl. nátriumhidroxid jelenlétében hidrogénperoxiddal a 4,5-epoxiddá alakítjuk és ezt fluor-, klór- vagy brómlhidrogénnel kezeljük [vö. J. Chem. Soc. 1955, 3547., J. Org. Chem. 21, 1432 10 (1956), II Farmaco^Ed. Se. 11, 5®6 (1956) és 13, 52 (1958)]. Az epoxidezést szerves oldószerben, pl. aromás vagy alifás szénhidrogénékben, mint benzolban vagy toluolfoan vagy petroléterben vagy alkoholokban, mint metanolban vagy eta- 15 nolban vagy éterekben, mint dioxánban vagy tetrahidrotfuránban vagy ketonokban, mint acetonban vagy ezen oldószerek elegyóben hajthatjuk végre. Célszerűbb, ha az epoxidezést alacsony hőmérsékleten, előnyösen közönséges hő- 20 mérséklet alatt, pl. —10—0 C° között hajtjuk Végre. Az epoxid reakcióját a halogénfoidrogénnel ugyancsak oldószerben, előnyösen ketonban, mint acetonban, éterben, mint dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy alkoholban, mint me- 25 tanolban vagy etanolban foganatosíthatjuk. A halogénhidrogént célszerűen oldott alakban, pl. tömény vizes vagy alkoholos oldatban használjuk. A 4-Mór- vagy 4J brÓ!m-szuhsztituens beveze- so tésére szolgáló további előnyös eljárás abbó1 áll, hogy a i(2) általános képletű vegyületet közvetlen klórozásnak vagy brómozásnak vetjük alá. Ehhez célszerűen a vegyület protonakceptor tulajdonságú, szerves oldószeres oldatát, 35 mint pl. piridines oldatát klór vagy bróm oldatával, pl. jégecetes vagy propionsavas, kloroformos vagy széntetrakloridos oldatával, alacsony, pl. közönséges hőmérsékleten vagy ez alatti hőmérsékleten hozzuk reakcióba (vö. J. 40 Chem. Soc. 1956, 627 és 1184). A 4-Mór-szubsztituens bevezetésére alkalmas továbbá a szulfurilkloriddal végrehajtott reakció protonafcceptor tulajdonságú szerves oldószerben, mint pl. piridinben vagy dimetilform- 45 amidban. Ehhez a (2) általános képletű vegyületet vagy ennek z)6 -dehidroszármazékát vagy /d^-bisz-dehidroHSzármazékát az említett oldószerekben célszerűen közönséges hőmérsékleten hozzuk össze a reagenssel. 50 A 4-klór- vagy 4-bróm-szubsztituens bevezetésére a (3) általános képletű vegyületbe ugyancsak különösen alkalmas e vegyületek közvetlen klórozása, illetve brómozása N-haloimiddel mint N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddel, po- 55 láros oldószerben, mint vizes dioxánban, amely csekély mennyiségű erős savat, mint perklórsavat tartalmaz. A 4-fluor-szubsztituens bevezetésére különö- 60 sen a 3-enaminozl3' 5 -9/?,10'Gt-szteroidoknak perkloirilfluoriddal végzett reakciója jön tekintetbe. Alkalmas enamino-vegyületek pl. a ciklusos aminők, mint pl. morfolin vagy pirrolidin vegyületei, melyeket a (2) általános képletű ve- 65 gyületből úgy kapunk meg, hogy azokat pl. az aminnal benzolos közegben p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk. A perklorilfluoridot célszerűen úgy reagáltatjuk, hogy az enamin oldatán pl. éteres/vizes vagy tetrahidrofurános/ vizes oldatán vezetjük át. A 4-thidroxil-szubsztituens bevezetésére pl. az alábbi módszereket használhatjuk: A (2) általános képletű vegyületet, mint leírtuk, a 4,5-epoxiddá alakítjuk, melyet savakkal, mint alkoholos, különösen metanolos sósavval vagy kénsawal felhasítunk, amikoris dehidratizálás közben a 4-hidroxi-3-keto-zl4 -9jS,lOa-szteroid keletkezik [vö. II Farmaco-Ed. Se. 11, 579 (1956)]. A 44iidroxi-csoport bevezetésére igen előnyös módszer abban áll, hogy a (2) általános képletű vegyület 4,5-dihidro- vagy 1--dehidro-származékát erős bázissal, mint kálium-terc.butiláttal terc.butanolban levegőztetjük (oxigénhozzávezetés), amidőn a 4-hidroxi-3--keto-zl4.«-, Aé -, illetve /l^^-g^'lOct-szteroidok keletkeznek (Vö. Tetrahedron Lett. 1961, 554). A 4-hidroxi-9/3,i10 ! a-szteiroidokat továbbá a 4-halogén-O/^lOa-szteroidok, pl. 4-klór-34teto-zl4 -9/?,lOa-szteroidok lúgos hidrolízisével [vö. II Farmaco-Ed. Pr. 17, 721 (1962)] a 4-alkoxi-9/S,10a-szteroidok, pl. 4-metoxi-3'-keto-/|4 -9/?,ilOot~szteroid brómihidirogénnel ecetsavban végzett "hasításával, vagy a 4-aciloxi-9/S,10a-szteroidok elszappanosításával [vö. Gazz. dhim. ital. 92, 709 (1962)] kaphatjuk meg. A 4-ihidroxil-csoport bevezetésének további lehetősége abban áll, hogy a 3-keto-zl5-9/?,il0a-szteroidokat ólomaeetáttal kezeljük, amikor a 3-keto-4-acetoxi-zl5 -9/?,10a-szteroidokon át jutunk a 4-ihidroxÍH3-keto-zl4 -9^,10a-szteroidokhoz vagy a 3-keto-zl4 J9/?,10a-szteroidokat jóddal és ezüstacetáttal vagy ozmiumtetroxiddal reagáltatjuk, amikor a 4,5-dihidroxi-vegyületeken át jutunk a 4-lhidroxi-3->keto-/l4 -9/S,10a-szteroidokhoz. Az oly (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 éterezett hidroxil-csoportot jelent pl. az alábbi módszerek segítségével állíthatók elő: 4-halogén-J9/?,10ct-szteroidot, pl. 4-klór-3-keto-/d4 -9/3,10ia-szteroidot alkoholos lúggal, pl. metanolos kálilúggal kezelünk, minek során a halogén- (klór-)atom helyébe alkoxi- (metoxi-) csoport lép a molekulába [vö. II Farmaco-Ed. Pr. 17, 721 (1962)]. Egy előnyben részesített módszer abban áll, hogy a 3-ketQ-4,5-epoxi4)/?,10a-szteroidokat alkoholos lúggal, pl. metanolos kálilúggal hozzuk reakcióba, melyet célszerűen úgy hajtunk végre, hogy a reakcióelegyet pl. a visszafolyatás hőmérsékletén közömbös gázatmosziférában melegítjük [vö. Gazz. dhim. ital. 92, 709 (1962)]. E vegyületek egy további előállítási módja értelmében a szabad 4Jhidroxil-csoportot éterezzük, pl. úgy, hogy halogeniddel, mint pl. alkilhalogeniddel kezeljük, bázis, pl. nátriumetilát jelenlétében, megfelelő oldószerben, pl. forró xilolban. 0
