154517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pentaciklusos antibiotikumok előállítására
5 154517 A vegyület az alábbi hullámszámmal jellemezhető infravörös színképpel rendelkezik: 3420, 3370, 1648, 1625, 1573, 1448, 1400, 1388, 1324. 1228, 1180, 1113, 1080, 902, 800 cm"1 . 3. 5 g tetraciklin bázist 20 ml n-butanolban 1,5 g 3-klórpropánszulfonsav-(l)-val 115 C°-on tartunk 5 percig. Oldódás után 60—70 C°-ra visszahűtjük az anyagot és 100 ml tercier butanolba öntjük intenzív keverés közben. Sárga csapadék képződik, melyet szűrés után 35—40 C°-on megszárítunk. A száraz amorf port oldjuk 50 ml n butanolban és 0,9 ml piperidinnel 5 percig forraljuk. Tűkristályos sárga csapadék keletkezik, melyet szűrünk és 35—40 C°-on vákuumban megszárítunk. A termék 4,3 g 4--desdimetilamino4>a,6-anhidro-12-deoxi-[(N~dimetil)-4,12-aza]-tetraciklinium belső só. Olvadáspont: 228—230 C° (bomlik). Analízis: C = 61,20%, H = 5,10%, N = = 6,64%. 4. 5 g TC-HCl-sót n-oktilalkoholban {100 ml) szuszpendálunk és 5 g benzolszulfoetilészterrel 113 C°-ra melegítünk. 15 perc melegítés után alkoholmentesítjük, hűtjük és 150 ml acetonnal kicsapjuk a tűkristályokat. 5,5 g benzolszulfonátot nyerünk. Op.: 229—230 C° (bomlik). Analízis: C = 58,20%; H = 5,0%; N = = '5,10%; S = 5,43%. 5. 5 g TC-HCl-t és 1,5 g 1,3-propánszultont 25 ml n-butanolban 110 C°-on tartunk V2 órán át. A reakcióelegyet 30 C°-ra hűtjük és 55 ml tercier butanollal kicsapjuk. 5,2 g sót nyerünk, sárga kristály formájában. Op.: 219 C° (bomlik). Analízis: C = 53,27%; H = 5,41%, N = = 4,770/oJ S = 5,70%. Butanolos ecetsavas közegben a papírkromatogram alapján Rf értéke hasonló az 5a-6 anhidrotetraciklinéhez, UV spektruma szintén. Biológiailag optimális koncentrációban hatásos viszont olyan törzsekre, amelyek tetraciklin-rezisztensek. Pikrinsawal kristályos csapadékot képez. Op.: 190 C°. {TC pikrát 170 C°. 40%-os lúggal [NaOH] forralva dimetilamin nem hasad le a molekuláról, mint TC-nél). 6. 80 mg 6-demetilklórtetraciklin HCl-ot 1 ml benzolszulfoetil-észterrel melegítünk 10 percig (oldódásig) 120—130 C°-on. Teljes oldás után már forrón kristályok csapódnak ki. Hűtjük 20 C°-ra és 2 ml acetonnal 5 percig keverjük. Szűrés után a terméket 60 C°-on súlyállandóra szárítjuk. A termék 57 mg 4-desdimetilamino-5a,6^anihidro-12-deoxH[{N-diimetil)-4,12-aza]-6--demetil-7-klórtetraciklinmm benzolszulíonát. Op.: 234 C° (bomlik). Dimetilf ormamid jól oldja. Az UV spektrum hasonló az anhidro TC-struktúrájához. Analízis: C% = 58,40; H% = 5,01; N% = = 5,10%; S% = 5,22. 7. 4,8 g TC-HCl-t és 4,8 g p-diklóracetamido-benzolszulfonsav-otilészterrel 20 ml n-butanolban melegítünk 135—140 C°-on 10 percen át. A kristályokat hűtés után szűrjük, 10 ml ace-10 15 20 25 35 tonnái mossuk. Olvadáspont: 226—228 C° (bomlik). ' •'; [á\TMD = —302 (DMF). Gl% — 10,1."-A termék 5,4 g 4-desdimetilamino-5a,6-an-Ihidro-K-deoxi-i^íN-dimetil)^,! 2-aza] -tetraoiklinium p-diklóracetamido-benzoszulfonát. 8. 5 g TC bázist 2,5 g benzolszulfonsavval 20 ml butanolban felmelegítünk 116—120 C°-ra keverés közben. Szobahőmérsékletre hűtjük, a kristályokat szűrjük, szárítjuk. Termelés 5,2 g. A termék az első példában nyert benzolszulfonát. [a]25 D = —308 (DMF). Analízis: C% = 57,81; H% = 5,01; N% = = 4,80; S% = 5,5. Op.: 222 C° {bomlik). Butanol helyett benzolszulfonsavetilésztert is alkalmazhatunk. 9. Az 1. példa szerint nyert tetraciklinium-benzolszulfonát 5 g-ját 50 ml metanolban 1,5 g urotropinnal elkeverjük. 10 perc keverés után 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2,5 ml vízzel elkeverjük. A csapadékot szűrjük, szárítjuk. A termék 4 g 2. példa szerinti betain. Op.: 218—220 C° (bomlik). [aP5 D = —128 {DMF). N% = 6,2. (DMF = dimetilf ormamid). 10. 5 g TC ••HCl-ot elkeverünk 30 ml cc. HC1-ban, amelyben előzőleg 5 g ZriCl2 -ot oldunk jéghűtés közben. 15 perc keverés után a kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. Termelés: 4,5 g. UV spektrum {metanolban) 223—226 m/*-nál maximumot mutat. Op.: 218—220 C° (bomlik). Cl% = 7,1. [a]25 D = —270 (DMF). 40 45 50 55 60 65 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új antibiotikus hatású pentaciklikus vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy olyan tetraciklin-származékot, melynek 5 helyzetben levő szénatomjához két hidrogénatom és 11 helyzetben levő szénatomjához oxo-csoport kötődik, előnyösen tetraciklint, 6-demetil-tetraciklint vagy klórtetraciklint erős sav, előnyösen sósav vagy benzolszultfonsav jelenlétében pH 2 értéken reagáltatva 4-desdimetilamino-5a,6--anhidro-12-deoxi-f(N-dimetil)-4,12-aza]-tetracik_ linek kvaterner sóit állítjuk elő, majd ezeket kívánt esetben gyenge bázissal reagáltatva 4--desdimetilamino-5a,i6^anhidro-12-dezoxi-[(N-dimetil)-4,12-aza]-tetraciklinek belső sóit állítjuk elő, melyeket kívánt esetben savval reagáltatva további sókká alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy tetraciklin HCl-t szulfonsawal előnyösen, benzolszulfonsavval vagy klórpropánszulfonsavval alkoholos közegben, vagy szulíonsav észterrel, előnyösen benzolszulfonsav észterrel 110—140 C°-on melegítve a I. képletű benzolszulfonátokat állítjuk elő, ahol X jelentése kívánt esetben szubsztituált benzolszulfonát-anion. j . 3
