154517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pentaciklusos antibiotikumok előállítására
MAGVAK NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁUOS TALÁLMÁNY» (IIVAIAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. VIII. 09. (Cl—651) Közzététel napja: 1967. X. 23. Megjelent: 1968. IX. 30. 154517 Szabadalmi osztály: 12 o 25 Nemzetközi osztály: C 07 c6 Decimái osztályozás: Feltalálók: Szőke Sándor vegyészmérnök, 50%, Dr. Szentmiklósi Péter gyógyszerész, 30%, Dr. Dávid Ágoston gyógyszerész, 10%, Dr. Horváth Gábor fizikus, 10%, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára R.T., Budapest Eljárás pentaciklusos antibiotikumok előállítására A Tetraciklin néven ismert antibiotikum tulajdonságainak változtatására a tetraciklin molekulán különböző kémiai változtatásokat idéztek elő. Ily módon törekedtek rezisztens törzsekre aktívabb, vagy kedvezőbb oldhatósági tulajdonságokkal rendelkező vagy stabilabb származékok előállítására. (1,063.598 német szabadalom, 1,088.481, 1,076.679 német szabadalom, 2,812.1349, 2,976.318 USA szabadalom, stb.) Jelen találmány tárgya eljárás új, antibiotifeus hatású pentaciklusos vegyületek előállítására oly módon, hogy oly tetracdklinszármazékokat, amelyek 5 helyzetben lévő szénatomjához két hidrogénatom és 11 helyzetben levő széniatomjához oxocsoport kötődik, előnyösen tetraciklint, 6-demetil-tetracikhnt vagy klórtetraciklint erős sav, előnyösen sósav vagy benzolszulfonsav jelenlétében legfeljebb pH 2 értéken reagáltatva új 4-desdimetilámino-5a,i6-an1 hidro-12-deoxi-[ i (N-dimetil)-4,12->aza]-tetraciklinium kvaterner sókat állítunk elő, majd ezeket kívánt esetben gyenge bázissal reagáltatva 4-desdimetil-amrno-5a,6-anhidro-12-deoxi-[(N-dimetil)-4,12-aza]-tetraciklmium belső sókat állítunk előj melyeket kívánt esetben savval reagáltatva további sókká alakítunk át. Az új származékok kedvező oldódási tulajdonságokat mutatnak, stabilitásúk előnyös és biológiai aktivitás szempontjából különösen értékesek, minthogy több tetraciklin rezisztens baktériumra is kedvező koncentrációban hatásosak. Ilyen baktériumok pl.: E. coli, coli dispepsiae, Klebsiella csoport, Proteus csoport, Staphylo-5 coccus aureus, Salmonella typhae stb. rezisztens törzsei. Az eljárásunk szerint előállított vegyületek kémiai struktúráját különösen az alábbi kísérletek igazolják: A vegyületek ultraibolya 10 spektrumában 2'23—226 m/* hullámlhossznál új maximum jelentkezik, mely a kiindulási anyagban nem szerepel. Ez a sáv kvaterner csoport jelenlétére mutat, hiányzik az ismert 5a,8--anhidro-tetracikliriből, viszont megjelenik pél-15 dául az ugyancsak ismert tetraciklin-metiljodid-kvaterner só spektrumában (J. A. G. S. 80. 1654). A termék bórsavval titrálva nem savanyódik meg. Ez azt bizonyítja, hogy a tetraciklin-20 típusú molekula 12—12a helyzetben nem tartalmaz vicinális hidroxilcsoportokat. Kiindulási anyagként a tetraciklmesoporthoz tartozó molekulák közül azokat alkalmazhatjuk, melyek 5 helyzetben levő szénatomjához 25 két hidrogénatom és 11 helyzetben levő szénatomjához oxocsoport kötődik. így alkalmazhatunk tetraciklin mellett minden, a molekula 6, 7, 8, helyzetében pld. alkiBel, halogénnel stb. szubsztituált olyan származékot, melynek 30 szubsztituense a reakció menetét nem zavarja. 154517
