154427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

154427 akcióközegként maga a primer amin szolgálhat, alternative azonban a reakciót megfelelő közömbös szerves oldószerben is végrehajthatjuk. Ilyenek pl. a kis szénatomszámú alkanolok, mint a metanol vagy etanol, éterek, mint a dioxán, tetrahidrofurán, dimetiMormamid és hasonlók. A kiindulási anyagként szolgáló (II) képletű kinazolin^származékot úgy állíthatjuk elo, hogy először a (III) általános képletű oximot, ahol Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti, a (Illa) általános képletű a,a-dihalogén-kis szénatomszámú acilhalogeniddel, ahol X és R3 jelentése a fentiek szerinti, míg Y halogén, acilezzük. Alkalmas a,a-dihalogén-kis szénatomszámú acilhalogenidek pl. a diklóracetilklorid, dibrómacetilklorid, a,adi'brómpropionilklorid és hasonlók. Az ezen első lépésben kapott termék új <x- vagy új ß-a,a-dihalogénacil-orto-ammobenzofenonoxim aszerint, hogy a (III) képlet szerinti a- vagy /9-oximból indultunk-e (ki. Az acilezést célszerűen megfelelő bázis jelenlétében hajthatjuk végre, amilyenek pl. az alkálihidroxidok, mint nátriumhidroxid, vagy az alkáliföldfémhidroxidok, mint kalciumvagy 'báriumhidroxid. Bázisként azonban szerves bázisokat, mint piridint. is használhatunk. Az alkálihidroxid, pl. nátriumhidroxid alkalmazása azonban gazdaságossági okokból előnyben részesül. A Í(II) képletű kinazolin kiindulási anyag előállítása végett az előzők szerint kapott a,a-dihalogénacil-orto-aminoJbenzofenonoximot (avagy /3-alak) egy második lépésben, savanyú szerrel kezeljük, mint amilyenek pl. az erős ásványi savak, pl. halogénhidrogének, mint sósav, a kénsav, foszforsav és hasonlók. Ekkor dehidratáció és gyűrűzáródás következik be, melynek során a (II) képletű kinazolin-származék keletkezik. A dehidratálást és gyűrűzárást bórtrifluorid jelenléte is elősegíti. Az (I) képlet szerinti új, gyógyászatilag értékes vegyületek, görcsoldó 'és izomernyesztő hatásosságukkal tűnnek ki. Gyógyszerként, pl. gyógyszerészeti készítmények alakjában használhatók fel, amelyek e vegyületeket az enterális, perkutan vagy parenterális adagolásra .alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozóikkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, arabmézgával, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak, félszilárdak, pl. kenőcsök vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 12,3 g (36,3 mmol) 6-klór-2-diklórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidot ÖOO ml 15% metilamint 5 tartalmazó metanolos oldattal 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten tartunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilénklorid és víz között eloszlatjuk. A szerves réteget leválasztjuk, vízzel 10 mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikoris 7-klór^2,i343Ísz^(metilamino)-5-ifenil-n3H-il,4--benzodiazepin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 15 142—1146 C°. Acetonitriles átkristályosítással 150—151 C°-on olvadó terméket kapunk. A vegyület polimorf és tűk vagy prizmák alakjában kristályosodik, mindkét alak olvadáspontja azonos. 20 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 100 g (0,406 mól) a-amino-ö-klór-henzofenonoxim (a-alak) 2 liter éterrel készített oldatához 500 ml vizet adunk és a kavart reakcióelegyet 25 jégfürdőn 5 C°-ra hűtjük. Ezután lassan, +10 C° alatti hőmérséklet fenntartása közben 44 ml (67,3 g; 0,455 mól) diklóracetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet eközben 10%-os nátronlúg egyidejű hozzáadásával enyhén lúgos kém-30 hatáson tartjuk. A reakcióelegyet a diklóracetilklorid hozzáadásának befejezése után 30 « percig hidegben kavarjuk. Az éteres réteget leválasztjuk és kétszer egyenként 500 ml vízzel mossuk és nátriumszulfáttál megszárítjuk. Az 35 oldószer főmennyiségét légköri nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 1O0 ml benzolt adunk és az oldószert- újból vákuumban ledesztilláljuk, hogy a víznyomokat eltávolítsuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk, ami-40 kőris a 2'-benzoil-2,2,4'-triklóracetanilid a-oximját kapjuk, olvadáspont 134—136 C°. Ez oxim 98 g-jának 1 liter ecetsavval készített oldatát egy félóra hosszat gőzfürdőn hevítjük, egyidejűleg az oldaton sósavgázt.áramolta-45 tunk át. A reakcióelegyet 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk és hígított nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk. Az oldószert 50 nátriumszulfáttal végzett szárítás után 'ledesztilláljuk. A maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik, amikoris 29 g nyers 6-klór-2-diklórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidot kapunk, olvadáspont 105—'135 C°. A nyersterméket metilénkloridban 55 való oldás és 250 g semleges alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon való kromatografálás útján tisztítjuk. A metilénkloridos eluálással kapott frakciót metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikoris tiszta, 153—154 C°-on 60 olvadó terméket kapunk. 2. példa: 65 10 g (29,4 mmól) 6-klór-'2-diklórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxid 450 ml 14% etilamint tartal-2