154408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolilbenzimidazol-származékok előállítására
154408 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák: 5 1. 0,8 g N-i(ainino-.fenil)^2-klór-4-tiazol-!kariboxamidot 5 ml tömény sósav és 5 ml víz elegyében oldunk, majd a reakcióelegyet 4 órán ke-! resztül forraljuk. Az elegyet lehűlés után szűrjük, a terméket 10 ml vízben oldjuk, majd az X Q oldat .pH-iját nátriumkarbonát hozzáadásával 6,5-re állítjuk. A kiváló terméket szűrjük, mossuk, szárítjuk. A termék 0,4 g 2-i(2'-klór-4'-tiazolil)-benzimidazol. Etilacetátból történő átkristályosítás után a termék 2íl0—213 C°-on olvad. 15 Az alábbiakban közlünk a vegyületre vonatkozó néhány farmakológiai és toxicitási adatot: a) Az akut toxicitás vizsgálatoknál egészséges nyulaknak és juhoknak emelkedő adagban ad- 20 tuk a gyógyszert egy alkalommal, szájon át, vizes szuszpenzióiban. A kezelés után 15 napig figyeltük az állatok klinikai állapotát (közérzet, étvágy, környezet iránti érdeklődés, vizelet és bélsár ürítés). A nyulakat a 16. napon kürtottuk, 2 ^ majd emésztőcsatornájuk, lépük, májuk s veséik kórbonctani képét vizsgáltuk. b) A therápiás vizsgálatok során nagyobb állományokból bélsárvizsgálat útján kiválasztottuk 30 azokat az egyedekét, amelyek lehetőleg minél kevesebb fajhoz tartozó férges egyeddel, de a fajon belül annál nagyobb számú féreggel voltak fertőzve. A kísérlet céljaira alkalmasnak talált állatokat szájon át, egy alkalommal kezel- 35 tük a vizsgált vegyület vizes szuszpenziójával. A kezelés eredményességét egyrészt, a kezelés utáni 6. és 10. napon végzett bélsárvizsgálattal, másrészt néhány állatnál a kezelés utáni 5. napon történt boncolás útján végeztük. A bonco- 40 lás után a gyomor és bél tartalmát dekantáltuk, nyálkahártyáját pedig 40 x-es nagyító segítségével átnéztük. Az eredmény elbírálásánál egyrészt az eredeti 45 és az ellenőrző vizsgálatnál grammonkénti peteszám alapján, másrészt az eredeti peteszám alapján várható féregszám és a talált férgek számának összehasonlítása alapján értékeltünk. ad. a) 10 db egészséges nyúlnak és 5 db egész- 50 séges juhnak egy alkalommal, szájon át, a vegyületből készített vizes szuszpenzióból a hatóanyagra vonatkoztatott alábbi mennyiségeket adtunk: 2 db nyúl 50 mg/kg, 2 db nyúl 100 mg/kg, 2 db nyúl 400 mg/kg, 2 db nyúl 800 mg/kg és 55 2 db nyúl 12100 mg/kg gyógyszert kapott. Azonos testsúlykilogramm szerinti mennyiséget kaptak a juhok is azzal az eltéréssel, hogy az egyes dózisokból csak egy-egy állat kapott. 60 A 400 mg/tkg hatóanyagot mind a nyulak, mind a juhok minden klinikai tünet nélkül elviselték. 800 mg/kg gyógyszer adása után mindkét nyúl és juh megbetegedett. A nyulakon a tünetek a 3—4. napon, a juhokon a 4. nap vé- (55 gén jelentkeztek, (tomipultság, étvágytalanság). A juh néhány napi lábadozás után meggyógyult, a két nyúl azonban a kezelés utáni 6. és 7. napon elpusztult. Boncolásukkor makroszkópos elváltozások nem voltak kimutathatók. Az 1200 mg/kg-os dózist sem a nyulak sem juh nem viselte el; a nyulak a kezelés után 24, ill. a 38 órával, a juh 48 órával elpusztultak. Az akut toxicitás vizsgálatok azt mutatják, hogy az állatok a therápiás adag (50—75 mg/kg) 5—7 x-esét is elviselik, vagyis a gyógyszer toxicitása szempontjából tömegkezelésre igen alkalmas. 1 ad. b) Therápiás vizsgálatok céljaira 22 juhot kezeltünk a példa szerinti vegyülettel. A kezelések eredményei az alábbiak: 50 mg/kg mennyiségben adva a gyógyszert juhoknak, egy alkalommal, szájon át vizes szuszpenzióban, annak hatása a Trichostrongylus fajokra '(főleg axei és colubriformis) 90—95% (intenz efifectivitás) volt. Hasonló eredményt kaptunk az Oesophagosiomuim fajok esetében is. A Haemonehus contortusra 84—90%-os, a nematodirusokra 80%-os hatást tapasztaltunk. A capiMriákra és a trichurisokra a hatás nem volt szignifikáns. 2. 1 g N^o-nitro-fenil^-klór-tiazpl-Jkarboxamid 216 ml metanolban 0,5 g Raney-nikkel katalizátorral történő hidrogénezése során kapott, N-iío-amino-fenil^-klór^-tiazol-karboxamidot tartalmazó reaíkeióelegyhez 5 ml tömény sósav és 5 ml víz elegyét adjuk. 4 órás forralás után az elegyet lehűtjük, szűrjük, a kapott terméket 10 ml vízben oldjuk, majd az oldat pH-ját nátriumkaribonát hozzáadásával 6,5-re állítjuk. A kivált csapadékot szűrés után mossuk és szárítjuk. A termék 0,5 g 2-<2'-klór-4'-tiazolil)-benzimidazol. Op.: 210—315 c°. lalíz is: C% = 51,09 {elm.: 51,00). H% = = 2,73 (elm. : 2,56) N % = = 17,48 , (elm. : 17,87). Cl% = = 15,18 [(elm. 15,08). s% = 13,82 (elm.: .1'3,:62). 3. 2 g 2-i(2i'-klór-4'-tiazolil)-benzimidazolt 16 ml normál nátrium-metiláttal forralunk 10 órán át, majd sósavval 3-as pH-ra savanyítjuk. A kiváló kristályokat lenuccsoljuk, szárítjuk. A termék 1,7 g 2^(2'-metoxi-4'-tdazolil)-benzimidazol-klórhidrát, monohidrát. Op.: 168—172 C°. (Etanolos átkristályosítás után). Analízis: CnHgNjSO-BCl-HaO. C% = 46,5 <elm.: 46,3 ), H% = 4,31 (elm.: 4,26), N% = 18,36 (elm.: 18,3 ), S% = 14,3 (elm.: 14,1 ). 2
