154397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3H-pirimido-(5,4-c)-1,2,5-oxadiazin származékok előállítására
3 154397 4 A leírt reakció az (I) reakcióegyenlettel vázolható. A reakcióegyenletben szereplő szubsztituensek jelentése a fentebbiekkel megegyezik. A 3H-pirimido-{5,4-c]-l,2,5-oxadiazinekké való találmány szerinti gyűrűzáródás előfeltétele az, hogy a molekulában a 4-aminocsoporthoz alfa-Ihelyzetben CH-csoport legyen. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a megfelelően szubsztitüált 4-aminouracilszármazékok pl. alkoholos közegben feleslegben felhasznált i-amilnitrittel nitrozálunk és a képződő 5-nitrovegyület elkülönítése nélkül a reakciöelegyet visszafolyó hűtő alatt nitrozo színeződés eltűnéséig melegítjük. A melegítési időtartam általában 30—60 percre tehető. A 3H-pirimido-{5,4-c]-l,2,5-oxadiazin képződése részben már szobahőmérsékleten is elérhető, ha az 5-nitrozoszármazékot a nitrozáló reakcióelegytből nem különítjük el és HN02 behatásának tesszük ki. Az Rí—R4 szubsztituensek jellegétől függően a képződési sebességek is különbözőek. Ha R2 = H, ill. Rx = R 2 - = H, akkor a vegyület képződése lassabban megy végbe. Pl. a (3) képlet szerinti l,3-dimetil-4--szek.amilamino-uracil nitrozálása során az először képződő vörösszínű 5-nitrozővegyület pár perc leforgása alatt a megfelelő 7-N-oxi-8-metil-8-izopropil-pszeudoteofillin kialakulása közben elszíntelenedik és 5,6,7,8-tetrahidro-3-izopropil-3,5,7-trimetil^6,8-dioxo-3H-pirimido-[5,4-c]-l,2,5--oxadiazinné rendeződik át. Ez az eljárásmód különösen jól szemlélteti a leírt 3H-pirimido-[5,4-<c]-l,2.'5-oxadiazinszármazékoknak a megfelelő 4-aminouracilszármazékokból való előállítását egy lépésben a (II) reakcióegyenlet szerint. A reakcióegyenletben Rx—R4 jelentése a fentebbiekkel egyező. Lehetséges eljárásmód továbbá az is, hogy egyes esetekben az 5-nitrozo-vegyület oxidációja során képződő 7-N^oxi-pszeudoxantint elkülönítjük. Így pl. l,3-dimetiÍ-4-ciklolhexilamino-5--nitrozouracilból alkoholos közegben i-amil-nitrittel rövid melegítéssel (kb. 10—15 perc alatt) előállítható a megfelelő l,3-dimetil-8,8-pentametiIénpszeudoxantin-7-iN-oxid. Ez utóbbi vegyület további melegítés során, ül. szobahőmérsékleten magától is állás közben a (III) reakcióegyenlet szerint a megfelelő N-oxadiazin-származékká átalakul. A 7-N-oxi-pszeudoxantin etlkülönítése betekintést nyújt a reakciómedhanizmusba is, és világosan bizonyítja azt, hogy az N-oxi csoport oxigénatomja a nitrozocsoportból származik. Lehetséges azonban az is, hogy a 3H-pirimido-J [5,4-c]-l,.2,6-oxadiazin képződése nem megy gyorsan végbe, hogy az 5-nitrozoszármazékokat elkülönítjük és ezt követően alkoholban vagy butanolban való melegítéssel pl. izoamilnitrittel 3H-pi;rimido^5,4-c]-.l,2,5-oxadiazinné alakítjuk át. A kiindulási termékek ismert módszerekkel egyszerű módon előállíthatók. Az előállításmódokat a következőkben részletezzük: 1. Megfelelő módon 1,3-helyzetben szubsztituált 4-klór-uracilek és a megfelelő /R4 5 H2 N—CÄ<f R3 előbbi általános képletű aminek, mely képletben R3 és R 4 jelentése a fentebbiekkel megegye-10 zik, reagáltatása és ezt követő nitrozálás útján [W. Pfleiderer és K. Schündehütte A. 612, 158 (1998)]. Az ehhez szükséges 4-klócuracilek könynyen hozzáférhetők és részben egy reakciólépésben kinyerhetők [G. Strauss, A. 638, 205 15 (I960)]. 2. Az 1,3-helyzetben megfelelően szubsztituálí 4-aminouracileknek alábbi általános képletű /R4 20 HCl—NH9—CH( XR 3 amirihidrokloridokkal való átaminálása és ezt követő nitrozálása útján [C. W. Whitehead és 25 J. J. Traverso, J. Am. Chem. Soc. 82, 3971 (I960)]. A nitrozálási műveletet a szokásos módszerekkel, pl. vizes közegben NaN02 /HCl-el, vagy alkoholos közegben i-amilnitrittel kivitelezzük. 20 Ha nem szükséges az 5-nitrozo-származékok elkülönítése, akkor az alkoholos közegben i-amilnitrittel való nitrozálása a célszerűbb módszer. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek szerkezetbizonyítását egyrészt elemi analí-35 zissel, másrészt UV-, UR- és magrezonanciaspektrum-méréssel végeztük el, mivel a reakció lefutása előre nem volt látható, tehát egyéb vegyületek képződésére is nyílt lehetőség. Az új 3H-pirimido-{5,4-c]-l,2,5-oxadiazinok 40 gyógyszerként használhatók fel. 1. példa: 5 g l,3-dimetii-4-ciklohexilamino-uracilt fel-4g oldunk 50 ml alkoholban és 10 ml i-amilnitrit hozzáadásával nitrozáljuk. A reakció teljessé tétele céljából 7 csepp etilalkoholos sósavoldatot csepegtetünk be. Végül is a nitrozáló elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegít-50 jük, mikoris pár perc alatt a mélyvörös oldat elszíntelenedik. Hűtés után 4 g gyengén zöld kristályt, Sjej^-tetraíhidro-ö^-dimetil-S^-pentametilén-ö.S-dioxo-SH-pirimido-fö^^-l^jS-oxadiazint kapunk, amely alkoholból való átkrisg. tályosítás után 152—154 C°-os op.-vel rendelkezik. Anilízis: (C12 H 16 N 4 03, 264) . Számított: C: 54,5 %, H: 6,1 %, N: 21,2%. 60 Talált: C: 54,51%, H: 6,13%, N: 21,4%. 2. példa: 8 g l,3-dimetil-4^ciklohexilamino-5-nitrozoura-65 eilt 6 ml i-amilnitrittel 70 ml alkoholban 1 óra 2
